Aspectos fisiológicos del eje HGH/IGF-1

Los efectos de señalización celular de la activación deL GHR son responsables de una amplia gama de funciones fisiológicas importantes. La hormona del crecimiento es secretada por la glándula pituitaria anterior y no solo tiene un papel en el aumento de la longitud ósea, la densidad ósea y la masa muscular durante la infancia y la adolescencia, sino que también es importante en la regulación del metabolismo de los lípidos, los carbohidratos y el agua corporal durante toda la vida. Los efectos de la GH se ejercen mediante la unión a los receptores de GH en las células diana, que a su vez estimula la producción y secreción de IGF-1 de muchos tejidos, principalmente el hígado. Desde 1957, cuando se identificaron IGF-1 e IGF-2 y se designaron por primera vez como “factores de sulfatación”, el interés en el estudio de estas moléculas que se asemejaban estructuralmente a la proinsulina aumentó, especialmente cuando se encontró que IGF-1 era el mediador de la actividad anabólica y mitogénica de la GH. Los IGF fueron nombrados por primera vez como somatomedinas debido a su dependencia de la concentración por la regulación de la GH. Un aislamiento posterior y la determinación de la secuencia de aminoácidos de dos polipéptidos homogéneos a partir de factores de actividad similares a la insulina no supresibles purificados establecieron la designación actual de estas moléculas como factores de crecimiento similares a la insulina (IGF) 1 y 2. IGF-1 es un péptido de 70 aminoácidos con un peso molecular de 7.649 Da. Tiene la capacidad de unirse al receptor de insulina, aunque con baja afinidad. La mayoría del IGF-1 es secretado por el hígado y actúa como una hormona endocrina, aunque puede ser secretado por muchos otros tejidos de forma paracrina. Una de las funciones principales para las que IGF-1 ha promovido investigaciones posteriores es su participación en el crecimiento y su relación con la hormona del crecimiento. Se demostró que el IGF-1 exógeno estimula el crecimiento cuando se administra a ratas hipofisectomizadas. Además, los niños con deficiencia de IGF-1, insensibilidad a la GH primaria, o los niños con síndrome de Laron que fueron tratados con IGF-1 biosintético mostraron aumentos en su suero de fosfatasa alcalina, procolágeno sérico y proteína de unión a IGF-3 (IGFBP-3). Este tratamiento fue posteriormente utilizado ampliamente en otras partes del mundo. En términos de eficacia, tanto la GH como el IGF-1 estimularon el crecimiento lineal, pero algunas variables incluyeron el mayor déficit de crecimiento en los bebés con síndrome de Laron que aquellos con deficiencia aislada de hormona del crecimiento, dosis insuficientes de IGF-1 o la dependencia de IGF-1 de la GH. La población de células madre de precondrocitos enlazados hizo que la GH fuera más eficiente en términos de estimulación de crecimiento lineal. Sin embargo, se demostró que el IGF-1 es una hormona importante relacionada con el crecimiento que tiene efectos estimulantes del crecimiento independientes de la GH que, en algunos casos, actúan de manera sinérgica con la GH. Por otro lado, como se describe más adelante, se ha demostrado que la señalización de GHR tiene efectos estimuladores del crecimiento independientes de IGF-1.

GH / IGF-1, sensibilidad a la insulina y obesidad

La acción anti-insulinica de la GH está muy bien establecida ya que el hígado, el músculo esquelético y el tejido adiposo desarrollan resistencia a la insulina inducida por la administración de GH. Los ratones deficientes en IGF-1 hepatico muestran una reducción de alrededor del 75% en los niveles circulantes de IGF-1 y, como consecuencia, debido a la falta de retroalimentación negativa, estos ratones tienen aproximadamente un aumento de cuatro veces en la producción de GH. Estos ratones deficientes en IGF-1 hepático se cruzaron con ratones que expresan una GH mutante que actúa como un antagonista, y los ratones resultantes mostraron una sensibilidad a la insulina mejorada y una disminución de los niveles de glucosa e insulina en la sangre. Una función importante de la GH además del control del crecimiento es proporcionar un mecanismo para hacer frente a los períodos de privación de alimentos. De esta manera, la GH estimula la lipólisis y proporciona ácidos grasos libres y glicerol como sustratos para el metabolismo energético y también inhibe la supresión inducida por la insulina de la gluconeogénesis hepática que contrarresta la acción de la insulina. El IGF-1 se une principalmente a los receptores de IGF-1 localizados en el músculo esquelético y / o los receptores de insulina / IGF-1 híbridos, y se ha postulado como el mediador de la acción incrementada de la insulina, ya que se une a los receptores de insulina con una afinidad muy baja. La interacción entre los efectos de IGF-1 y GH ha hecho difícil determinar si el efecto de IGF-1 se debe al aumento de la acción de la insulina o la supresión de la secreción de GH. Algunos estudios sugirieron la fosfatidilinositol 3-quinasa como la enzima clave involucrada en la regulación de la captación de glucosa en las células por GH, mientras que otros encontraron que este mecanismo no es tan importante ya que estos experimentos no se han replicado en humanos.

Los receptores de GH y los receptores de IGF-1 abundan no solo en los adipocitos, sino también en los preadipocitos, los fibroblastos, las diversas células inmunitarias y las células endoteliales. La conexión entre la GH y el metabolismo energético no solo se limita a la promoción de la lipólisis o la prevención de la lipogénesis, sino que la GH junto con IGF-1 desempeña un papel crucial en la proliferación, diferenciación y senescencia de los preadipocitos. Además, la acción de la GH altera el nivel de adiponectina y leptina en la circulación, y estas adipocinas pueden, al mismo tiempo, controlar el eje GH / IGF mediante la modulación de la producción de GH de la glándula pituitaria. Además, se encontró que la GH induce el llamado “pardeamiento” de los adipocitos al aumentar la cantidad de adipocitos beige en el tejido adiposo blanco y, como consecuencia, disminuir el almacenamiento de exceso de lípidos como adipocitos blancos, que puede funcionar como un mecanismo protector. contra la obesidad. En la obesidad, los patrones pulsátiles espontáneos y estimulados de la secreción de GH gobernados por el hipotálamo se mitigan, y la acumulación de adiposidad abdominal, en particular la masa visceral del tejido adiposo, se considera un determinante negativo más fuerte de la GH. En relación con la expresión de GHR, se encontró que su nivel estaba influenciado por el estado nutricional. Por ejemplo, el tejido adiposo blanco de las mujeres obesas mostró una menor expresión del ARNm de GHR total en comparación con los de las mujeres delgadas, y también se encontró que la expresión del ARNm de GHR es mayor en el tejido adiposo blanco visceral que en el tejido adiposo blanco subcutáneo.

GH / IGF-1 en músculo y hueso

La importancia del eje GH / IGF-1 en el sistema muscular se destacó cuando se encontró que la calcineurina (CaN), una fosfatasa de proteínas dependiente de calmodulina y calcio que activa la isoforma lenta de los genes de troponina I y mioglobina, estaba regulada por el IGF 1 y que la inhibición de CaN bloqueó la hipertrofia mediada por IGF de células musculares esqueléticas cultivadas. Además, como se muestra en un modelo animal de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), la GH evitó la atrofia y el cambio de las fibras de contracción lenta a las fibras glucolíticas de contracción rápida y más fatigables, que funciona como un mecanismo de adaptación del músculo esquelético a una bajo gasto cardíaco que caracteriza la atrofia muscular como un signo común de pacientes con ICC avanzada. Se ha demostrado que la GH promueve el crecimiento celular del músculo esquelético facilitando la fusión de los mioblastos con los miotubos nacientes, y que la expresión de IGF-1 en los miotubos no está regulada por la GH. Por otro lado, el IGF-1 se ha relacionado con la hipertrofia del músculo esquelético, la atenuación de la atrofia del músculo esquelético relacionada con la edad y la restauración y mejora de la masa muscular cuando es administrada. La diversidad de acciones de ambos componentes de este eje para promover el crecimiento del músculo esquelético aumenta las bases para explicar su efecto sinérgico en el desarrollo de enfermedades cardíacas caracterizadas por fibras musculares hiperplásicas e hipertróficas. También se encontró que la GH promueve un aumento en la capacidad oxidativa mitocondrial y la abundancia de varios genes mitocondriales cuando se administra de forma aguda, mientras que la administración exógena de IGF-1 se asoció con una susceptibilidad reducida de los músculos distróficos a lesiones inducidas por contracción. Además de los roles del eje GH / IGF en las condiciones patológicas del sistema muscular, los estudios han reportado un papel importante del eje GH / IGF en las condiciones fisiológicas del tendón y el músculo esquelético. Tanto la GH circulante como el IGF aumentan en respuesta al ejercicio y aunque la respuesta de IGF-1 al ejercicio no es tan pronunciada como la de GH, no es necesariamente una consecuencia de la liberación de GH como lo fue demostrado por el hecho de que el IGF-1 puede aumentar en respuesta al ejercicio en pacientes con insuficiencia hipofisaria. La GH circulante aumenta consistentemente después del ejercicio de alta intensidad en hombres adultos, y su nivel se relacionó con el esfuerzo central en el cerebro para realizar ejercicio. De la misma manera, los niveles locales de IGF-1 también se indujeron en el tejido muscular sometido a carga a largo y corto plazo.

En relación con el hueso, el IGF-1 es un mediador importante de los efectos de la GH y modula el crecimiento del hueso a través de su acción paracrina en la placa de crecimiento, ya que se demostró que la eliminación selectiva del gen igf1 en el hígado y la consiguiente disminución de IGF-1 sistémico no afectó el crecimiento del cuerpo y del fémur en animales. Sin embargo, una interrupción dirigida de la expresión de igf1 en condrocitos de ratón redujo la longitud del hueso. La GH puede actuar directamente sobre las células esqueléticas que tienen efectos independientes de IGF-1 sobre el crecimiento óseo. En este sentido, los efectos de IGF-1 se producen mediante el aumento de la función de los osteoblastos maduros y la promoción de la diferenciación de los osteoblastos y la formación de hueso. Además, los niveles más altos de IGF-1 se asocian con una mayor densidad mineral ósea en individuos obesos adultos.

Papel de GH / IGF-1 en la enfermedad hepática

El hígado tiene funciones importantes relacionadas con la función del eje GH / IGF-1, además de la producción y secreción de IGF-1 inducida por GH. También tiene un papel en la producción de IGFBP-3 por las células Kupffer. Las proteínas de unión a IGF (IGFBPs) antagonizan la actividad de los IGF debido a su alta afinidad con el receptor de IGF-1. De las seis IGFBP, la IGFBP-3 es la principal proteína de unión para el IGF-1 que modula sus efectos biológicos. Más del 80% del IGF-1 circulante forma un complejo con IGFBP-3 y la subunidad lábil al ácido (ALS), que prolonga la vida media del suero IGF-1. Además, los niveles de IGFBP-3 se modulan directa e indirectamente por GH e IGF-1 y se ven alterados por deficiencias nutricionales y función hepática.

Se ha demostrado que la enfermedad hepática crónica (EPC) se correlaciona con IGFBP-1 alta y IGFBP-3 baja, siendo la IGFBP-3 un factor limitante importante para los niveles de IGF-1 circulantes bajos informados. Se informó una observación similar que mostró una relación significativa entre la cirrosis y los niveles de ALS en circulación y venosa, que disminuyeron en relación con la disfunción hepática. En la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) y la fibrosis avanzada, se demostró que los niveles de GH, IGF-1 e IGFBP-3 variaban según la gravedad de la esteatosis, que difería de la variación en las muestras tomadas de los pacientes. con EPC relacionada con el virus de la hepatitis C. El mismo estudio informó que los pacientes con NAFLD y fibrosis avanzada tenían niveles altos de GH y niveles bajos de IGF-1 e IGFBP-3. Sin embargo, los pacientes con NAFLD tienen niveles significativamente más bajos de GH sérica en comparación con los controles. Este no es el caso en pacientes cirróticos donde se informó que los niveles de GH en suero estaban elevados, ya que se encontró que la tasa de secreción de GH estaba en aumento. Por otro lado, como el IGF-1 y el IGFBP-3 están regulados por la secreción de GH, la falta de retroalimentación negativa en pacientes cirróticos con bajos niveles de IGF-1 puede ser la causa de la secreción exagerada de GH.

GH / IGF-1 en el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad

Los niveles circulantes de GH / IGF-1 alcanzan su nivel máximo en la segunda década de la vida, siendo este eje el principal regulador del crecimiento postnatal, a la vez que se modulan otros procesos fisiológicos importantes.
Posteriormente, la secreción de GH e IGF-1 disminuye rápidamente a niveles muy bajos en personas de 60 años o más, un evento que se denominó “somatopausia” . Este hecho apoyó estudios relacionados que llevaron a la creencia de que la GH humana recombinante era un potente agente antiaging. Sin embargo, más tarde se descubrió que si bien los efectos en la composición corporal del tratamiento con rhGH fueron menores, los efectos adversos fueron significativos e incluyeron el desarrollo de diabetes mellitus. Por otro lado, la disminución de la señalización de GH / IGF en varias especies, incluidos los ratones, prolongó su vida útil, lo que también se relacionó con un riesgo reducido de varias enfermedades relacionadas con la edad, incluido el cáncer. En un estudio de personas con deficiencia de GHR, los individuos mostraron deficiencia de IGF-1 y parecían estar protegidos contra enfermedades relacionadas con la edad. Es interesante observar que aunque los ratones KO para el receptor de GH / proteína de unión a GH y para la hormona liberadora de GH mostraron una longevidad prolongada, este efecto no se observó cuando se usó la eliminación dirigida del receptor de GH en el hígado, pero no en el músculo. , o tejido adiposo. Como también se informó que los niveles bajos de GH / IGF retrasan la pubertad y la reproducción en los modelos KO, parece factible que este eje esté funcionando al cambiar un “temporizador biológico” y retrasar el envejecimiento como consecuencia, lo que puede diferir también de la llegada de Enfermedades relacionadas con la edad. En contraste con los modelos animales de la ausencia de señalización de GHR, los humanos con deficiencia de GHR no viven más; sin embargo, la interpretación de esto se complica por una alta tasa de muertes causadas por toxicidad por alcohol, cirrosis hepática, trastornos convulsivos y otras muertes no relacionadas con la edad, como accidentes. Un estudio reciente que investigó un polimorfismo común que resultó en un GHR eliminado del exón 3 y que resultó en una mayor sensibilidad a la GH encontró que este polimorfismo también se correlacionaba con un aumento sorprendente en la vida útil en los hombres de alrededor de 10 años.

Como la señalización de GH / IGF induce mecanismos de crecimiento, la inhibición de esta señalización debería suprimir la proliferación celular y la reducción del riesgo de cáncer; sin embargo, otros mecanismos importantes que pueden verse afectados por este proceso incluyen una disminución de las respuestas inmunes y una reducción de los ajustes metabólicos favorables. Además, al ser el proceso de envejecimiento caracterizado por una inflamación de bajo grado que está vinculada a varias enfermedades relacionadas con la edad, la inhibición de los mecanismos que la provocan puede, por consiguiente, afectar el desarrollo de estas patologías. Según estos datos, el uso de antagonistas de la GH o análogos de la somatostatina debería retardar el envejecimiento. Actualmente, estos medicamentos se están utilizando para el tratamiento de la acromegalia. Aunque estos fármacos muestran efectos beneficiosos, como los análogos de la somatostatina, que normalizan los niveles de IGF-1 en alrededor del 45% de los pacientes tratados como es el caso de lanreotida, también se ha informado que inhiben la secreción de insulina que desencadena el desarrollo de diabetes mellitus. y agravando la resistencia a la insulina encontrada en pacientes acromegálicos. Además, han demostrado que producen otros efectos adversos importantes en el tracto gastrointestinal. Por lo tanto, se hace necesario comprender el proceso de envejecimiento como un todo para detectar el mejor objetivo para tratar enfermedades relacionadas con la edad.

GHR en cáncer

GH y su receptor específico, GHR, participan en múltiples acciones biológicas y fisiológicas que contribuyen a la proliferación y diferenciación celular. La desregulación del eje GH – IGF-1 puede amplificar el efecto sinérgico de GH e IGF-1 para promover la proliferación celular incontrolada, el movimiento celular, la angiogénesis y la supresión de la apoptosis para aumentar el riesgo de neoplasia. La producción excesiva de GH y las complicaciones asociadas se han estudiado mucho antes de que se descubriera su papel más amplio en la salud humana. La acromegalia es una condición endocrina, que se manifiesta con un exceso de secreción de GH hipofisaria acompañada de un nivel elevado de IGF-1 circulatorio. Esto generalmente se asocia con una alta mortalidad y morbilidad, principalmente debido a enfermedades cardiovasculares y / o respiratorias, insuficiencia renal y riesgo elevado de cánceres múltiples, especialmente el cáncer colorrectal. Una revisión de más de 300 casos, controles y cohortes estudiados utilizó la altura final como una indicación de la acción de GH – IGF-1 y encontró que las personas mayores de 175 cm tienen un 20% más de probabilidades de desarrollar cáncer de próstata, un 22 y un 20–60% más posibilidad de cáncer de mama y colorrectal, respectivamente, en comparación con individuos de menos de 160 cm. Además, otro estudio con mujeres de 14 años encontró que las niñas en la quinta parte superior de la estatura tienen un riesgo relativo ajustado de más de 1.5 para el cáncer de mama, que exceden el IMC y la edad de la menarquia como factores de riesgo examinados en el estudio. Además, el metanálisis de una investigación publicada que investiga la asociación de IGF-1 – IGF-2 y sus proteínas de unión IGFBP-1–6 con el cáncer de próstata confirmó que el nivel circulante elevado de IGF-1 se correlaciona positivamente con un mayor riesgo de cáncer de próstata. Por otro lado, este estudio encontró poca o ninguna evidencia de la asociación de IGF-2, IGFBP-1, -2 y -3 con un mayor riesgo de cáncer de próstata. En marcado contraste, los individuos con deficiencia de GHR muestran una falta de muertes por cáncer. Un metaanálisis reciente mostró que el aumento de la altura asociado con un mayor riesgo de cáncer de pulmón. El vínculo entre la señalización de GHR y el cáncer de pulmón se ha demostrado en dos estudios genéticos independientes que identificaron un SNP en GHR que se correlacionó con un mayor riesgo de cáncer de pulmón. Recientemente, un estudio demostró que la consecuencia funcional de este GHR SNP era una interacción dañada con SOCS2 que resultaba en una señalización extendida luego de la estimulación con GH.

El vínculo entre la acromegalia y el aumento del riesgo de ciertas enfermedades, especialmente los cánceres colorrectales, está bien establecido y existe un consenso sobre este tema, aunque hay algunos estudios que informan resultados contradictorios. Sin embargo, el alcance de esta asociación no está claro ya que algunos estudios han reportado un aumento de 7.6 veces en la tasa de cánceres colorrectales en pacientes acromegálicos en comparación con los grupos de control, mientras que otro estudio ha reportado un riesgo tan alto como doble de cáncer colorrectal en pacientes acromegálicos. Además, un estudio reciente que investigó la prevalencia de neoplasias malignas en 160 pacientes acromegálicos durante 32 años con mamografía, colonoscopia, tiroides y ultrasonografía de próstata encontró que el cáncer de tiroides es el cáncer más frecuente (n = 17, 10.6%) seguido de mama y cánceres colorrectales.

La GH se ha prescrito para niños con deficiencia de GH desde fines de la década de 1950 utilizando hormona extraída de la glándula pituitaria, y se produjo con éxito en 1985 con tecnología de ADN recombinante y se aprobó su administración para el tratamiento de diversos trastornos. Sin embargo, en las últimas dos décadas, ha habido un creciente debate sobre el tratamiento de la GH y sus efectos diabetogénicos, deterioro del crecimiento del esqueleto y mayor riesgo de cáncer de novo o recurrente. La supervivencia a largo plazo de pacientes con cáncer infantil que se sometieron a irradiación craneal o corporal total en preparación para el trasplante de médula ósea o como parte del tratamiento para tumores cerebrales o leucemia linfoblástica aguda tienen un mayor riesgo de desarrollar deficiencia de GH. Aunque algunos estudios iniciales informaron tumores cerebrales recurrentes como una causa frecuente de muerte en niños tratados con GH, un estudio que siguió a 180 niños tratados con GH que tenían tumores cerebrales concluyó que no había una tendencia sustancial en el riesgo relativo de recurrencia con el tiempo acumulado para el cual se administró el tratamiento con GH y la GH no produce un riesgo elevado de tumores cerebrales recurrentes. Sin embargo, el estudio también sugirió una vigilancia continua basada en la tendencia al alza de los riesgos relativos de mortalidad con seguimientos más largos. Los estudios iniciales informaron incidencias de leucemia en niños tratados con reemplazo de GH en Japón; sin embargo, los estudios de seguimiento posteriores no lograron establecer un vínculo entre la terapia con GH y la leucemia cuando se excluyeron los pacientes con factores de riesgo existentes.
Otro estudio exhaustivo del Estudio Nacional de Crecimiento Cooperativo de Genentech examinó a 40,000 niños que se sometieron a terapia con GH con seguimientos prolongados y los comparó con el público general de la misma edad sin factores de riesgo de leucemia conocidos y mostró una incidencia comparable de leucemia para los receptores de GH.

Se ha observado en algunos entornos que el receptor de la hormona del crecimiento tiene un alto grado de localización en el núcleo, y se ha demostrado que esta localización nuclear es inducida por la GH. Esta localización nuclear se ha observado particularmente en células en proliferación que incluyen una variedad de cánceres diferentes como el carcinoma colorrectal, el melanoma, las neoplasias cervicales uterinas, el cáncer de mama y el carcinoma hepatocelular. Se ha observado GHR localizado nuclear en varias especies, como cerdo, rata y peces. Al dirigir el GHR al núcleo mediante la fusión de una señal de localización nuclear al receptor, se encontró en ausencia de GH que varios genes que estaban involucrados en la oncogénesis estaban regulados al alza, y estudios adicionales proporcionaron evidencia de que el GHR puede unirse a una transcripción. reguladora. Los estudios también sugieren que la producción autocrina de GH puede desempeñar un papel importante en el cáncer.

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Muy interesante! Como siempre

Gracias @thebosswaco!

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