Conceptos HGH receptor inhibición

La altura depende de muchos productos genéticos diferentes, pero uno en particular, la hormona del crecimiento (GH), es un factor clave. La GH actúa para aumentar la masa corporal magra, estimulando el crecimiento y el metabolismo de las células musculares, óseas y del cartílago, al tiempo que reduce la grasa corporal. El patrón de la secreción de GH en el torrente sanguíneo es importante para determinar la tasa de crecimiento del cuerpo, por lo que no es sorprendente que esta molécula esté altamente regulada. El nivel de GH varía en diferentes tejidos, en diferentes momentos del día, en diferentes edades y en diferentes sexos. La GH es capaz de efectuar muchos procesos celulares además del crecimiento. A nivel celular, la GH actúa para regular el crecimiento celular, la diferenciación, la apoptosis y la reorganización del citoesqueleto, afectando procesos tan diversos como la función cardíaca, la función inmunológica, la función cerebral y el envejecimiento. La GH también puede afectar el metabolismo, como la estimulación del transporte de aminoácidos, la síntesis de proteínas, el transporte de glucosa y la lipogénesis. La GH es capaz de ejercer sus efectos pleiotrópicos a través del receptor de GH (GHR), que puede estimular muchas vías de señalización diversas que conducen a diferentes respuestas celulares.

La falta de crecimiento puede ser causada por una deficiencia en la acción de la hormona de crecimiento, que puede surgir debido a una disfunción de la expresión de GHR. El enanismo hipofisario tipo Laron (síndrome de Laron) [MIM: 262500] se asocia con un GHR disfuncional, lo que hace que no se genere IGF1 (factor de crecimiento tipo insulina 1) en respuesta a la GH, aunque los niveles circulantes de GH son normales; Se requieren IGH1 y su receptor (IGF1R) para activar la vía de transducción de señales que conduce al crecimiento. Los pacientes con síndrome de Laron muestran baja estatura, retraso en la edad ósea y degeneración de la cadera, y son insensibles al tratamiento con GH exógena.

Las investigaciones han demostrado que la falta de sueño en los niños puede causar un crecimiento reducido, así como también deficiencias cognitivas y de aprendizaje. Se encuentra que los niveles de hormona de crecimiento aumentan cuando estamos dormidos, alcanzando un pico durante las primeras horas. Varias hormonas ayudan a regular los patrones de sueño y los niveles de hormona de crecimiento durante el sueño. La hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH) promueve el sueño no REM, mientras que el ligando para el receptor del secretagogo de la hormona del crecimiento, la grelina, promueve el sueño de onda lenta, ambos actúan como factores reguladores del sueño. La grelina aumenta durante la primera parte de la noche, promoviendo la secreción de la hormona de crecimiento asociada al sueño, que alcanza su punto máximo durante la noche. La privación del sueño suprime el aumento nocturno de la grelina y casi elimina los pulsos de alta amplitud en los niveles de la hormona del crecimiento. Otras hormonas, como la hormona liberadora de corticotropina (CRH), actúan para alterar el sueño y los cambios en la proporción de GHRH y CRH pueden afectar la actividad hormonal. Se piensa que el aumento en la CRH esta asociada con el envejecimiento y la depresión, puede contribuir a las disfunciones del sueño y a los niveles de hormona del crecimiento.

image002

La hormona del crecimiento (GH) ejerce su efecto al unirse al dominio extracelular del receptor de GH (GHR), donde una molécula de GH se une a dos GHR. El GHR dimerizado luego transmite su señal al reclutar tirosina quinasas citoplasmáticas, que fosforilan los residuos de tirosina en el dominio intracelular de GHR. Diferentes tirosina quinasas pueden asociarse con la GHR, siendo la predominante la familia de proteínas JAK (Janus kinasa), JAK2 en particular. El dominio intracelular contiene un motivo rico en prolina, denominado “caja 1”, que se requiere para la unión y activación de JAK2. La familia [Src] de quinasas también puede fosforilar el GHR, y puede servir para dirigir múltiples señales a través de diferentes vías de señalización, iniciando así Diferentes efectos celulares.

Los residuos de fosfotirosina del GHR como el JAK2 proporcionan sitios de acoplamiento para una variedad de proteínas de señalización que contienen motivos de unión a fosfotirosina (como los dominios SH2). El receptor unido a GH induce la fosforilación de JAK2 de las diversas proteínas diana, lo que lleva a diferentes respuestas celulares. Las proteínas de señalización que se unen a GHR-JAK2 a menudo forman complejos multi-proteínas, que contienen diferentes enzimas, así como moléculas adaptadoras que actúan para mediar en las interacciones proteína-proteína.

Los sustratos para la activación de GHR-JAK2 incluyen STAT (transductores de señal y activadores de la transcripción), SHC (homología de Src homología 2a relacionada con colágeno), IRS (sustrato del receptor de insulina), CEBPb (CCAAT / proteína de unión potenciadora b), CEBPg, CHOP (CEBP) proteína homóloga), GCR (receptor de glucocorticoides), EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico), Elk-1, Grb-10 (proteína adaptadora), Sap-1a, Csk (Src quinasa carboxi-terminal), ATF-2 (factor activador de la transcripción) ), FAK (quinasa de adhesión focal), HNF1a (factor nuclear de hepatocitos 1a) y HNF-4.

La activación de las moléculas de señalización por GHR-JAK2 puede dar lugar a diferentes respuestas celulares, algunas de las cuales implican la activación de la transcripción de genes diana, mientras que otras implican cambios metabólicos. En los ejemplos diagramados anteriormente, la activación de STAT o SHC inducida por GH en JAK2 conduce a la activación transcripcional, mientras que la activación de IRS da como resultado la inducción de la acción de GH similar a la insulina.

Las respuestas estimuladas por la GH se pueden inhibir a través de la acción de diferentes proteínas, que mantienen la actividad de la GH bajo control para prevenir el crecimiento no regulado. El GHR puede ser inhibido por SOCS (supresores de la señalización de citoquinas), que actúa uniéndose a las proteínas JAK para suprimir su actividad quinasa. Alternativamente, el GHR puede ser inhibido por diferentes tirosina fosforilasas, como las proteínas SHP (proteína tirosina fosfatasa que contiene el dominio SH2), que desfosforilan tanto el GHR como el JAK2 para suprimir la señalización.

El receptor de GH (GHR) es uno de varios miembros de la superfamilia de receptores de citocinas, también conocidos como receptores de hematopoyetina. Hay más de 200 miembros de proteínas de la familia actualmente en la base de datos InterPro. Los receptores de citoquinas se encuentran en varios tipos de células y generalmente están involucrados en el crecimiento y diferenciación celular. Otros miembros de la familia incluyen receptores para trombopoyetina, eritropoyetina, prolactina, leptina, interleucinas, interferón a, byg, factor estimulante de granulocitos y factor neurotrófico ciliar. Estos receptores comparten la misma arquitectura de tres dominios, sin embargo, la mayoría de la homología de secuencia entre ellos está en el dominio extracelular responsable de la unión al ligando, que se asemeja estructuralmente al dominio de fibronectina tipo III (Fn3) similar a Ig que se encuentra en una amplia variedad de familias de proteínas . Se han asignado funciones específicas a secuencias cortas dentro de dominios Fn3 individuales. El GHR contiene dos dominios Fn3 no idénticos. El dominio intracelular de los receptores de citocinas no es homólogo, aunque sí contienen un pequeño motivo rico en prolina conservado, denominado “caja 1”, requerido para la unión de la tirosina quinasa.

Reguladores negativos de la señalización JAK – STAT

La regulación negativa de la señalización del receptor de citoquinas es crítica para la función correcta de los receptores de citoquinas, ya que la regulación negativa desregulada de la señalización puede conducir a estados de enfermedad. Los reguladores negativos de la señalización de JAK-STAT se pueden agrupar en tres familias principales, y esto incluye el supresor de la familia de proteínas de señalización de citoquinas (SOCS), la proteína tirosina fosfatasa (PTP) y el inhibidor de proteínas del STAT activado (PIAS). Además de estas familias de proteínas, se ha demostrado que el dominio SH2 que contiene la proteína adaptadora LNK (SH2B3) es un importante regulador negativo en la ruta JAK-STAT. Estos reguladores negativos actúan de diferentes maneras para suprimir la señalización JAK-STAT. Pueden dirigirse a JAK, STAT y / o receptores y también pueden involucrar a otras proteínas de la vía de degradación proteasomal (123). Los diversos mecanismos que utilizan estos reguladores de señal para modular la señalización de JAK-STAT se enfocarán a continuación.

Supresor de señalización de citoquinas.

La familia de proteínas SOCS consiste en SOCS1–7 y CIS. Los genes SOCS se traducen como resultado de la activación inducida por citoquinas como parte del circuito de retroalimentación negativa JAK-STAT. Las proteínas SOCS se unen a JAK o sus receptores y actúan anulando la capacidad de quinasa de JAK, anulando la capacidad de JAK de unirse al receptor, impidiendo que STAT se reclute en el receptor, y mediando la ubicuidad de JAKs y STATs para degradación.

Se ha demostrado que SOCS1–3 y CIS regulan negativamente la señalización mediada por GH. SOCS2 parece ser el principal regulador negativo de SOCS de la señalización de GH, ya que los ratones socs2 - / - son un 30–40% más grandes que los compañeros de camada WT, mientras que otros knockouts de SOCS (KO) no afectan significativamente el tamaño. Las proteínas SOCS contienen una caja de SOCS conservada que se encuentra en el extremo C que facilita la degradación proteasomal mediada por ubiquitina de sus proteínas diana asociadas. Como la caja SOCS comprende caja BC que interactúa con elongina B y C y la caja Cul que recluta Cullin 5, estos complejos de proteínas pueden asociarse con la proteína RING-box 2 y otros componentes para formar la ubiquitina ligasa E3 complejo. Curiosamente, la estructura cristalina del complejo SOCS2-Elongin B / C reveló que el extremo C de la caja SOCS y el extremo N del subdominio SH2 extendido (ESS) pueden interactuar y mantener la estabilidad del dominio de la caja SH2-SOCS interacción. Este hallazgo muestra que los tres dominios de SOCS2 (cuadro ESS N-terminal, SH2 y SOCS) pueden sufrir cambios conformacionales y trabajar juntos para canalizar sus sustratos a la degradación mediada por ubiquitina. Muchos de los estudios funcionales sobre proteínas SOCS se han centrado en SOCS1 y SOCS3. Estos son los únicos SOCS que contienen la región inhibidora de la quinasa (KIR) en su dominio N-terminal. El KIR es capaz de unirse y bloquear la hendidura catalítica de JAK, inhibiendo así la capacidad de la quinasa JAK para fosforilar su sustrato y, en consecuencia, inhibiendo la señalización. La importancia de la degradación de GHR mediada por SOCS2 ha sido recientemente resaltada por un estudio que muestra que este fue el mecanismo clave que causa un mayor riesgo de desarrollar cáncer de pulmón en individuos que tienen un SNP en GHR, lo que resulta en el cambio de aminoácido P495T en el GHR ICD. Se demostró que este cambio de aminoácido causa un cambio estructural que deteriora la unión de SOCS2 dando como resultado una degradación reducida de GHR y una señalización extendida en respuesta a GH.

Proteína tirosina fosfatasa

Las tirosina fosfatasas, como sugiere su nombre, actúan para inhibir la señalización mediante la desfosforilación de su sustrato. Hay cuatro grupos de PTP (en función de su reconocimiento de sustrato): PTP sin receptor, como SHP1 y SHP2, receptor tirosina fosfatasas, como CD45, fosfatasas de especificidad dual, y bajo Fosfatasas de peso molecular. De acuerdo con su localización subcelular, las PTP pueden afectar tanto a JAK como a STAT. Aquellos que están ubicados en la membrana o en el citoplasma actuarán sobre los JAK, mientras que los que están localizados en el núcleo actuarán sobre las STAT. Tanto las PTP no TM como las proteínas tirosina fosfatasas receptoras están basadas en cisteína y reconocen solo los residuos fosforilados de tirosina y no los residuos de serina o treonina.

Varios PTP se han implicado en la regulación de la señalización de GH, incluidos SHP1, SHP2, PTP-1B y PTP-H1. La SHP1 bien estudiada (PTPN6; también conocida como HCP, PTP1C, SH-PTP1 y Hcph) se expresa generalmente en linajes de células hematopoyéticas mientras que la SHP2 (PTPN11; también conocida como PTP1D, SYP, SH-PTP2 y SH-PTP3) Tiene expresión ubicua. Tanto SHP1 como SHP2 tienen una alta homología de secuencia y dominio, por lo que contienen dos dominios SH2 en su región N-terminal, denotados como dominios N y C-SH2, y un dominio catalítico PTP. También poseen una cola C-terminal con residuos de tirosina que pueden ser fosforilados para regular la actividad de PTP. Curiosamente, SOCS1 puede ayudar a SHP1 a regular a la baja la señalización JAK-STAT a través de la eritropoyetina y la PRLR. Se ha propuesto que la activación del receptor por la unión del ligando recluta SHP1 al complejo JAK2-receptor y da como resultado la fosforilación del extremo C de SHP1, donde los residuos fosforilados actúan como sitios de acoplamiento para que el complejo Grab2 / SOCS1 se una. SOCS1 se libera posteriormente y luego se une a JAK2 para inhibir su actividad quinasa. Este mecanismo propuesto sugiere que los reguladores negativos pueden asociarse entre sí para regular la señalización.

Los estudios en ratones con deficiencia de SHP1 o SHP2 resaltan la importancia de estas fosfatasas. El fenotipo moderado se debe a una mutación de corte y empalme en SHP1 que causa una ausencia de proteína detectable y ratones que tienen trastornos graves de células hematopoyéticas que causan la muerte dentro de las 3 semanas posteriores al nacimiento. Los ratones con una eliminación dirigida dentro del dominio SH2 N-terminal dan como resultado la letalidad embrionaria. La mutación de SHP2 representa más de la mitad de los casos de síndrome de Noonan, caracterizados por baja estatura proporcional, dismorfia facial y enfermedad cardíaca. Estas mutaciones en SHP2 dan como resultado actividad de fosfatasa hiperactiva, notablemente con una actividad basal elevada y dan como resultado la inhibición de la producción del factor de crecimiento similar a la insulina inducida por GH (IGF-1). Se ha demostrado que SHP2 se asocia con un residuo tirosina fosforilado específico en GHR con alta afinidad y la mutación de esta tirosina a fenilalanina da como resultado la activación prolongada de STAT5 por GH . Los estudios han demostrado una regulación intrigante de la señalización de GHR por IGF-1R, lo que sugiere que IGF-1R regula positivamente la señalización mediada por GH al prevenir la supresión de la activación de STAT5 por parte de PTP-1B.

Inhibidor de proteínas de las STAT activadas

El inhibidor de proteínas de las STAT activadas se expresa de forma constitutiva y, de manera similar a SOCS, participa en el circuito de retroalimentación negativa de la señalización JAK-STAT inducida por citoquinas. Diferentes proteínas PIAS afectan diferentes factores de transcripción STAT. Las proteínas PIAS pueden afectar la señalización al inhibir la actividad de unión al ADN de las STAT, la SUMOilación del sustrato, o reclutar otros co-represores transcripcionales. Si bien los PIAS pueden asociarse con las STAT, también pueden regular otros factores de transcripción, incluidos los SMAD, el receptor de andrógenos, c-JUN y p53. La familia PIAS de co-reguladores transcripcionales consiste en PIAS1, PIASxα, PIASxβ, PIAS3, PIAS3L (PIAS3β), PIASy y PIASyE6. Aunque las proteínas PIAS se conocen como reguladores negativos de la señalización JAK-STAT, su papel específico en la señalización mediada por GH no está bien estudiado.

LNK

La proteína adaptadora LNK también participa en la inhibición de la señalización JAK-STAT en sentido descendente. LNK está codificado por el gen SH2B3 y forma parte de la familia de proteínas adaptadoras que contienen SH2 que incluyen SH2B (o SH2B1) y APS (o SH2B2). Sin embargo, estas proteínas adaptadoras tienen diferentes funciones, ya que la unión de SH2B o APS a JAK2 aumenta su actividad quinasa, mientras que la unión de LNK a JAK2 inhibe su actividad quinasa. El LNK se expresa principalmente en células hematopoyéticas y se sabe que es importante para regular varias vías de señalización mediadas por el TPOR (MPL), el receptor de eritropoyetina (EPOR), el receptor del factor de células madre (KIT y SCFR), el receptor del factor estimulante de colonias de macrófagos (CSF1R y C-FMS), y el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRB). Aunque se ha demostrado que el LNK se expresa en un rango de tejido que incluye músculo, cerebro, testículos y células hematopoyéticas, su capacidad para regular la señalización de GHR actualmente no está clara.

5 Me gusta

En breve subiré un post sobre el eje GH/IGF y su papel en aspectos como:

-Sensibilidad insulinica y obesidad
-Influencia sobre musculos y tejido óseo.
-Papel a nivel hepático.
-Papel anti-aging y en el envejecimiento.
-Cancer

4 Me gusta

Muy interesante!
Gracias !

1 me gusta