Endocrinología

Abro este tema para ir exponiendo poco a poco en complejo mecanismo endocrino del ser humano para que la gente menos instruida en la materia pueda de forma gradual ir entendiendo el porque de muchas situaciones que surgen al alterarlo o manipularlo. Desde un pequeño resumen para ir poco a poco profundizando.

Espero que la gente lo aprecie y entienda un poco mejor el sistema endocrino.

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INTRODUCCION

Las funciones del organismo están reguladas por tres sistemas de control:

  1. El nervioso.

  2. El hormonal o sistema endocrino.

  3. El inmunológico.

En general, el sistema hormonal se relaciona principalmente con las diversas funciones metabólicas de la economía y controla la intensidad de funciones bioquímicas en las células

Existen relaciones mutuas entre los sistemas endocrino y nervioso, de hecho al menos dos glándulas secretan sus productos en respuesta a estímulos nerviosos como son la médula suprarrenal y la hipófisis nerviosa y pocas hormonas adenohipofisarias son secretadas en cantidad importante si no es en respuesta a la actividad nerviosa del hipotálamo. Además, el sistema inmunológico está sujeto a una modulación nerviosa y hormonal y la formación de citocinas por los
linfocitos puede modificar la función endocrina. El sistema endocrino comprende un conjunto de glándulas de secreción interna cuyos productos son las hormonas

Las hormonas son mensajeros intracelulares elaborados por un tejido, que ejercen sus acciones sobre otro.Dichas acciones se producen usualmente en una localización lejana del área donde la hormona es liberada a la circulación tras su síntesis. Ocasionalmente, el mensajero intercelular es transportado directamente de una célula a otra. Para que un tejido diana responda a la hormona es necesario:

a) El reconocimiento de la hormona por un mecanismo receptor.

b) La disposición de una estructura intracelular capaz de traducir el mensaje hormonal en hechos bioquímicos significativos.

Se definen como receptores las moléculas específicas, dentro de la membrana celular, el citoplasma o el núcleo de las células diana que son necesarias para el reconocimiento la unión de mensajeros extracelulares como son las hormonas.

Posteriormente a esta unión aparecen una serie de sucesos intracelulares que constituyen el efecto de la hormona sobre el tejido diana. La mayoría de las
hormonas esteroideas y tiroideas atraviesan la membrana, interaccionan con receptores intracelulares y se unen a secuencias reguladoras específicas del
ADN. Por otra parte, los receptores hor-monales demembrana pueden dividirse en:

  1. Receptores transmembranosos de siete dominios (receptores para la PTH, vasopresina, glucagón,LH, FSH, TSH…).

  2. Tirosíncinasas de proteínas (insulina).

  3. Receptores para la hormona de crecimientoy la prolactina.

  4. Receptores guanililciclasa (péptido natriurético

auricular)

Síntesis, transporte y degradación

Las hormonas se pueden clasificar en cuatro grandes categorías: peptídicas, esteroideas, amínicas y los ácidos grasos cíclicos. En el caso de las hormonas peptídicas, los genes codifican el ARNm, que a continuación es traducido en los precursores peptídicos. Las hormonas esteroideas derivan del colesterol o 7-deshidrocolesterol y las amínicas de aminoácidos como la tirosina. Las prostaglandinas son ácidos grasos cíclicos que se sintetizan a partir del ácido araquidónico

Normalmente, las hormonas que segrega una glándula se sintetizan en la misma; excepción clásica a esta regla es el lóbulo posterior de la hipófisis que solo sirve como reservorio de adiuretina que se forma en el hipotálamo. En cuanto al transporte, la mayor parte de las hormonas circulan por la sangre asociadas a
moléculas proteicas o bien libres. Las hormonas de naturaleza esteroide normalmente circulan asociadas a una proteína, del mismo modo la tiroxina circula asociada a una globulina específica; sin embargo las hormonas peptídicas circulan libre o débilmente asociadas a proteínas sanguíneas. La hormona unida a proteínas no puede penetrar en la mayoría de los compartimentos celulares y actúa como reservorio a partir del cual se libera la hormona libre. No se conocen proteínas portadoras específicas para insulina,
glucagón, parathormona, calcitonina y todas las hormonas del lóbulo anterior de la hipófisis.
Normalmente, las hormonas son catalizadores de diferentes reacciones bioquímicas celulares. Provocan o inhiben determinadas reacciones enzimáticas; en las hormonas cuya acción se realiza predominantemente sobre la membrana celular no se produce una inactivación después de ejercer su acción sino que se desprenden de la membrana y vuelven de nuevo a la circulación general. Así, la insulina no se inactiva en la zona donde ejerce su acción, sino principalmente en el hígado y en el riñon.

Las hormonas peptídicas se descomponen, probablemente, en pequeños péptidos por proteasas específicas hasta convertirse finalmente en aminoácidos.

De las hormonas esteroideas, sólo una peque-ña parte se excreta como tales hormonas y en forma libre a través de la orina; la mayor parte se eliminan
por esta vía, en forma hidrosoluble, esterificadas con ácido glucurónico, previa apertura de los do-bles enlaces.

Regulación de la secreción hormonal

La secreción hormonal no tiene lugar de manera uniforme y continua sino que se alternan periodos de secreción o pulsos con otros de reposo. Cuando la secreción varía ostensiblemente a lo largo del día se habla de ritmo circadiano, como es el caso del cortisol; si el ritmo cambia varias veces al día se denomina ultradiano, como la secreción pulsátil de GnRH. Existen ritmos más amplios, como sucede
con las hormonas ováricas que presentan un ritmo mensual.

La secreción hormonal está regulada en la mayoría de los casos por un mecanismo de retroalimentación (feedback) negativo.
Como ejemplo se pueden citar las hormonas segregadas por la hipófisis anterior: el hipotálamo segrega la hormona estimulante de la hipófisis a la circulación portal y la hipófisis reacciona con un aumento de la secreción de las hormonas del lóbulo anterior. Estas hormonas hipofisarias hacen que se produzca una secreción de hormonas en las glándulas periféricas; la concentración sanguínea de las hormonas de glándulas periféricas frena a la hipófisis y al hipotálamo. Por el contrario cuando la concentración sanguínea de la hormona periférica disminuye por debajo de determinado nivel, se estimula la producción de las hormonas hipotalámica e hipofisaria correspondientes.

Existe un determinado “nivel” (set point) para cada una de las hormonas, por debajo del cual el hipotalamo y la hipófisis estimulan la formación de la
hormona; inversamente, superado este valor la inhiben

Además de los mecanismos de retroalimentación negativos, que son los mismos para la regulación de la mayoría de las hormonas existen seguramente mecanismos de retroalimentación positivos. Sólo así se puede explicar el hecho de que se produzca la pubertad con una excitación positiva de testosterona sobre
el hipotálamo. Existen hechos complejos como el ciclo menstrual femenino que no pueden explicarse mediante los mecanismos de retroalimentación negativos; parece ser que estos procesos se producen mediante la interacción compleja de mecanismos de retroalimentación positivos y negativos entre distintas hormonas periféricas y hormonas hipofisarias e hipotalámicas.

Existen mecanismos sencillos de retroalimentación negativos que explican la regulación de distintas hormonas de acción periférica. Así, un aumento de
la glucosa en sangre estimula la secreción de insulina por cuya acción se disminuye esta concentración cesando la secreción de la hormona, aunque el proceso no es tan sencillo porque en el mismo están implicados otros factores como el nivel de aminoácidos y la presencia de hormonas intestinales

De la misma manera la secreción de parathormona y de calcitonina se basan en un mecanismo de retroalimentación negativa que está regulada por la concentración de calcio en sangre. Lo mismo podríamos decir de la hormona antidiurética y la concentración de sodio.
Estos mecanismos de retroalimentación endocrinos, sencillos a efectos didácticos, son en realidad extraordinariamente complejos

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Para hacerte la ola compañero!!!

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Poco a poco ire subiendo más apartados de regulación, fisiología y de más relaciones de la mayoría de las hormonas que nos pueden interesar.

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Grandisimo aporte como siempre amigo

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Muchisimas gracias por esta valiosa información. Seguiré atento el post para aprender todo lo que pueda.

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Muchísimas gracias por este gran aporte :clap::clap::clap:

Siempre ayudando y aportando, somos muy afortunados de contar contigo en nuestro gran foro :grinning::beers::beers:

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Excelente apartado y ariticulo, lo seguire de cerca, muchas gracias

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Muy muy bueno el artículo!
Valla nivelazo adquiere el foro con gente como @thebosswaco
Muchas gracias :ok_hand:t2:

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Gracias a todos, ire subiendo poco a poco por partes. Usando sobretodo libros de referencia como el Williams, y otros de endocrinología de la carrera. Muchos en ingles así que los traduciré.
Se trata de ir creando una especie de articulos que la gente que los lea desde el principio tenga una base solida de conocimientos (los que no los tengan pues hay mucha gente que si los tiene en el foro y sería genial aportaran si lo ven oportuno en este post).

Gracias a todos, ire subiendo cositas.

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@thebosswaco grande!!

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Comenzamos

Principios de la endocrinología

KEY POINTS//

• La endocrinología es una disciplina científica y médica.
con un enfoque único en las hormonas y cuenta con un enfoque multidisciplinario para entender las hormonas y sus enfermedades.

• Los sistemas endocrinos y paracrinos difieren en importancia respecto a que ilustran las presiones evolutivas sobre distintas estrategias de señalización celular.

• Las células secretoras de hormonas están diseñadas para ser eficientes, sintetizar hormonas y segregarlas de forma regulada.

• Las hormonas en el torrente sanguíneo a menudo se asocian con
proteínas de unión para permitir su solubilidad, evitar su degradación y excreción renal, y regular su estabilidad en el espacio extracelular.

• Las hormonas actúan sobre los receptores en las membranas de las células diana o se mueven hacia el interior de las células para unirse a
receptores intracelulares; en cualquier caso, el receptor diana no es un receptor pasivo de señales sino que tiene roles clave en la regulación de las respuestas a las hormonas.

• El control de la secreción de hormonas implica múltiples estímulos de objetivos distantes, del sistema nervioso, y factores locales paracrinos y autocrinos, todo ello conduce a complejos patrones de secreción circadiana, secreción pulsátil, secreción impulsada por estímulos homeostáticos, o estímulos que conducen a cambios seculares sobre la vida útil.

• Las enfermedades endocrinas caen dentro de amplias categorías de producción excesiva o insuficiente de hormonas, respuesta tisular alterada a
hormonas, o tumores derivados del tejido endocrino.

• Hormonas y moléculas sintéticas diseñadas para interactuar con receptores hormonales se administran para diagnosticar y tratar enfermedades dichas enfermedades.

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Hace unos cien años, Starling acuñó el término hormona para describir la secretina, una sustancia secretada por el intestino delgado al torrente sanguíneo para estimular la secreción de jugos pancreáticos.

En sus Conferencias, Starling consideró los sistemas endocrino y nervioso como dos mecanismos distintos para la coordinación y control de la función de órganos/tejidos.
Así, la endocrinología encontró su primer hogar como disciplina.
Trabajos en las próximas décadas por bioquímicos, fisiólogos e investigadores clínicos llevaron a la caracterización e identificación de muchas hormonas secretadas por glándulas u otros órganos discretos.

Estos investigadores mostraron que enfermedades como el hipotiroidismo y la diabetes podrían tratarse con éxito por primera vez reemplazando hormonas específicas. Estos triunfos iniciales formaron la base de la especialidad clínica de endocrinología.
Avances en biología celular, biología molecular y genética a lo largo de los años siguientes comenzaron a explicar los mecanismos de las enfermedades endocrinas y de secreción/acción de hormonas.

A pesar de que estos avances han incorporado la endocrinología en el marco de la biología celular molecular, no han cambiado la esencia de la endocrinología como señalización que coordina y controla las funciones de múltiples órganos y procesos.

PERSPECTIVA EVOLUTIVA

Las hormonas pueden ser definidas como mensajeros químicos secretados al torrente sanguíneo que actúan sobre tejidos distantes, generalmente con acción reguladora. La señalización hormonal representa el proceso más general de señalización entre células.

Incluso organismos unicelulares, como la levadura Saccharomyces
cerevisiae, secretan factores de apareamiento peptídicos cortos que actúan sobre los receptores de otras células de levadura para desencadenar el apareamiento.

Estos receptores se parecen a los presentes en la familia sevenless en mamíferos, que atraviesan la membrana, respondiendo a ligandos tan diversos como los fotones y las hormonas glicoproteicas. Debido a que estos receptores de levadura activan proteínas G heterotriméricas igual que los mamíferos.
Esta vía de señalización conservada debe haber estado presente en el ancestro común de la levadura y los humanos.

Las señales de una célula a células adyacentes, llamadas paracrinas, a menudo utilizan las mismas vías moleculares utilizadas por señales hormonales. Por ejemplo, el receptor sevenless
que controla la diferenciación de las células de la retina en la Drosophila respondiendo a una señal anclada en la membrana de una célula adyacente con un dominio intracelular de tirosina quinasa, da señales de una manera que se asemeja mucho a la señalización por receptores hormonales del receptor de insulina tirosina quinasa.

Ya que los factores paracrinos y las hormonas pueden compartir mecanismos de señalización, no es de extrañar que las hormonas puedan, en algunos contextos, actuar como factores paracrinos.

La testosterona, por ejemplo, se secreta al torrente sanguíneo pero también actúa localmente en los testículos para controlar la espermatogénesis.

El factor de crecimiento 1 (IGF-1) es una hormona polipeptídica secretada al torrente sanguíneo por el hígado y otros tejidos, pero también es un factor paracrino producido localmente en la mayoría de los tejidos para controlar la proliferación celular.

Además, un receptor puede mediar las acciones de una hormona, como la hormona paratiroidea (PTH) y de un factor paracrino, como la proteína paratiroidea.

En algunos casos, las acciones paracrinas de las “hormonas” tienen funciones que no están relacionadas con sus funciones hormonales. Por ejemplo, los macrófagos sintetizan la forma activa de la vitamina D, 1,25-dihidroxivitamina D3 (1,25 [OH] 2D3), que luego puede unirse a los receptores de vitamina D en las mismas células y estimular la producción de péptidos antimicrobianos.
La 1α-hidroxilasa responsable de la activación de 25-hidroxivitamina D se sintetiza en múltiples tejidos en los que tiene funciones no relacionadas con acciones homeostáticas de calcio.
Se puede especular que las acciones hormonales de la vitamina D podrían haber evolucionado desde el sistema paracrino de la vitamina D para el sistema hormonal.
Las células diana responden de manera similar a las señales que las alcanzan desde el torrente sanguíneo (hormonas) o de la célula adyacente (factores paracrinos); la maquinaria de respuesta celular no distingue los sitios de origen de las señales, por tanto las rutas comunes finales compartidas por hormonas y señales paracrinas no deberían, ocultar importantes diferencias entre señalización hormonal y paracrina.

Las señales paracrinas no viajan muy lejos; en consecuencia, el sitio específico de origen de un factor paracrino determina dónde actuará y proporciona especificidad a esa acción. Cuando el factor paracrino morfogenético óseo, la proteína 4 (BMP4), es secretada por las células en el desarrollo del riñón, BMP4 regula la diferenciación de las células renales; cuando el mismo factor es secretado por las células en el hueso, regula la formación ósea. Así, el sitio de origen de BMP4 determina su papel fisiológico. Por el contrario, debido a que las hormonas
son secretados en el torrente sanguíneo, sus sitios de origen a menudo se divorciaron de sus funciones.

Como BMP4, la hormona tiroidea, por ejemplo, actúa en muchos tejidos, pero el sitio de origen de la hormona tiroidea no tiene nada que ver con los sitios de acción de la hormona.

Las hormonas deben sintetizarse en cantidades enormes en relación a las cantidades de factores paracrinos necesarios en lugares específicos. Esta síntesis usualmente ocurre en células especializadas diseñadas para ese propósito específico. Las hormonas deben poder viajar por el torrente sanguíneo en concentraciones efectivas.
Por lo tanto, por ejemplo, las hormonas lipófilas se unen a proteínas solubles que les permiten viajar en el medio acuoso de la sangre en concentraciones relativamente altas.
La capacidad de las hormonas para difundirse a través del espacio extracelular significa que la concentración local de hormona en los sitios de destino disminuirá rápidamente cuando la secreción glandular de la hormona se detenga. Porque las hormonas se difunden a lo largo del fluido extracelular rápidamente, y el metabolismo hormonal (clearance) puede ocurrir en órganos especializados como el hígado y el riñón de una manera que determina la cantidad de hormona efectiva o concentración en otros tejidos.
Por lo tanto, los factores paracrinos y las hormonas utilizan varias estrategias para controlar su biosíntesis, sitios de acción, transporte y metabolismo. Estas diferentes estrategias probablemente expliquen en parte por qué una hormona como el IGF-1, a diferencia de su pariente cercano la insulina, tiene múltiples proteínas de unión que controlan su acción en los tejidos.

IGF-1 exhibe una doble vida como factor hormonal y paracrino. Presumiblemente, las acciones locales de IGF-1 ordenan un elaborado mecanismo de proteínas de unión para permitir la señalización apropiada de la hormona.

Todos los principales programas de señalización hormonal, proteína G, receptores acoplados, receptores de tirosina quinasa, serina /receptores de treonina quinasa, canales iónicos, receptores de citoquinas, receptores nucleares…: también son utilizados por factores paracrinos.
En contraste, se utilizan varios programas de señalización paracrina solo por factores paracrinos y no por hormonas.
Los análisis de los genomas completos de bacterias múltiples, la levadura S. cerevisiae, la mosca de la fruta Drosophila melanogaster, el gusano Caenorhabditis elegans, la planta
Arabidopsis thaliana, los humanos y muchas otras especies permitieron una visión integral de la maquinaria de señalización utilizada por diversas formas de vida. Como ya se ha señalado, S. cerevisiae utiliza receptores ligados a la proteína G; este organismo, sin embargo, carece de receptores de tirosina quinasa y receptores nucleares que se asemejen a la familia del receptor de estrógeno / tiroides. A diferencia el gusano y la mosca comparten con los humanos el uso de cada uno de ellos, aunque con variación sustancial en número de genes comprometidos en cada vía.
Estos patrones sugieren que los antiguos animales multicelulares debían haber establecido ya sistemas de señalización que son la base del sistema endocrino como lo conocemos en los mamíferos.

Incluso antes de la secuenciación del genoma humano, se conocía ligando o función. Los análisis de los receptores “huérfanos” ha logrado ampliar la comprensión actual de la señalización hormonal.

Por ejemplo, el receptor del hígado X (LXR) era uno de esos receptores huérfanos. Subsecuentemente los experimentos demostraron que los derivados oxigenados del colesterol son los ligandos para LXR, que regula genes implicados en el metabolismo del colesterol y de los ácidos grasos.
Los ejemplos de LXR y muchos otros plantean la cuestión de lo que constituye una hormona. La visión clásica de las hormonas es que se sintetizan en glándulas discretas y no tienen otra función más que activar los receptores en membranas celulares o en núcleos. El colesterol, que se convierte en las células en derivados oxigenados que activan el receptor LXR, en contraste, usa una estrategia hormonal para regular su propio metabolismo. Otros receptores huérfanos nucleares de igual manera responden a ligandos como ácidos biliares y grasos.
Estas “hormonas” tienen importantes funciones metabólicas bastante separadas de sus propiedades de señalización, aunque la señalización de tipo hormonal sirve para permitir la regulación de la función metabólica. El receptor de calcio es un ejemplo de la familia de receptores unidos a proteínas G que responde a un ligando no clásico, el calcio iónico. El calcio se libera en el torrente sanguíneo de los huesos, riñones e intestino y actúa sobre el receptor sensible al calcio en paratiroides, células tubulares renales y otras células para coordinar
respuestas celulares al calcio. Así, muchos importantes factores metabólicos han adquirido propiedades hormonales como parte de una estrategia regulatoria.

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Prolactina

La prolactina es una hormona polipeptídica sintetizada principalmente por las
células lactotropas de la adenohipófisis. Según ha avanzado el conocimiento sobre la fisiología y bioquímica de esta hormona hemos aprendido que ejerce más de 300 funciones en distintos tejidos y órganos de nuestro cuerpo, por lo que podemos considerarla como una hormona pleotrópica. Además de su acción reguladora de la secreción láctea, la prolactina modula múltiples funciones en el organismo que pueden agruparse en grandes categorías: agua y balance electrolítico, crecimiento y desarrollo, endocrino y metabólico, cerebro y conducta, reproducción, e inmunorregulación y protección.

SÍNTESIS Y SECRECIÓN DE LA PROLACTINA

Como se indicaba inicialmente, el lugar principal de síntesis y secreción de la
prolactina son las células lactotropas, también llamadas mamotropas, de la adenohipófisis que representan entre el 20 y el 50% de las células de esta glándula. Ontogénicamente, las células lactotropas junto con las somatotropas y tirotropas proceden del linaje Pit-1 de las células hipofisarias. La morfología de estas células varía entre poliédrica y oval, estando distribuidas en la región lateroventral del lóbulo anterior, formando una banda adyacente al lóbulo intermedio de la hipófisis. En términos de funcionalidad, la población de células lactotropas presenta una cierta heterogeneidad: las células localizadas en la zona más externa del lóbulo anterior responden mejor a la TRH (hormona liberadora de tirotrofina), mientras que la respuesta a la dopamina es mayor en las células localizadas en la región más cercana al lóbulo intermedio. Por otra parte, existen células en un estadio intermedio de diferenciación, células mamosomatotropas, capaces de secretar tanto prolactina como hormona de crecimiento. Estas células bifuncionales se diferencian a células lactotropas por acción de los estrógenos.
También se ha detectado prolactina inmunoreactiva en las terminales axónicas
del hipotálamo, telencéfalo, hipocampo, amígdala, septum, caudado, putamen, tronco cerebral, cerebelo, médula espinal y órganos circovetriculares. En el hipotálamo la prolactina se sintetiza de manera independiente de la hipófisis: se ha comprobado que en ratas hipofisectomizadas sigue detectándose prolactina inmunorreactiva en el hipotálamo.
La regulación de la síntesis y secreción hipotalámica de la prolactina responde a
estímulos similares a los de la hipófisis. Así los estrógenos y la angiotensina II
incrementan la liberación de prolactina hipotalámica, y el VIP (péptido intestinal
vasoactivo) aumenta los niveles de ARNm; sin embargo la TRH no provoca ningún efecto.
La placenta además de tener una función de transporte metabólico maternofetal
tiene también actividad endocrina, en ella se producen y secretan las hormonas
lactogenoplacentarias, que son proteínas similares a la prolactina, como la proliferina y proteínas relacionadas con esta última. La decidua, tejido estromal del endometrio, que se diferencia en la fase luteal del ciclo menstrual en preparación para la implantación del blastocisto, produce una prolactina indistinguible de la prolactina hipofisaria humana. Su secreción está regulada localmente y no por los factores liberadores de la prolactina (PRF) de origen hipotalámico. La progesterona es un potente estimulador de la producción decidual de prolactina, mientras que inhibe la del miometrio. La prolactina
presente en el líquido amniótico tiene 23 KDa. aunque se detectan también otras formas moleculares, incluyendo agregados, y formas proteolíticas. La glicosilación de la prolactina en el líquido amniótico es elevada y se incrementa a lo largo de la gestación.
Su origen es la decidua y fluye al saco amniótico por difusión. La contribución
hipofisaria a los niveles de prolactina en líquido amniótico es insignificante, de tal manera que la hipofisectomía o el tratamiento con bromocriptina no hacen disminuir su concentración. Los niveles de prolactina en líquido amniótico comienzan a detectarse a las 10 semanas de gestación, alcanzando su máximo entre las semanas 20 y 24; su concentración puede llegar a alcanzar entre 50 y 100 veces la de la sangre materna o fetal.
Esto se debe a dos factores, el enorme tamaño de la decidua, con una producción
estimada en 1 μg de prolactina / g de decidua, y a la elevada vida media de la prolactina en este compartimento (4,5 h frente a los 15-20 min en sangre).
En la glándula mamaria, la prolactina se sintetiza y se secreta en las células
epiteliales. Durante la lactancia, la prolactina se detecta en la leche, ya que además de la contribución de la prolactina sérica, la de las células epiteliales resulta esencial. Tras su síntesis en la célula epitelial, se une a proteínas transportadoras secretándose por exocitosis a través de la membrana apical al lumen alveolar. En las células epiteliales se produce procesamiento de la prolactina sintetizada observándose la presencia de diversas formas proteolíticas de 11, 14, y 16 Kda; la leche contiene más formas diferentes de
prolactina (agregados, formas gicosiladas y fosforiladas) que el plasma sanguíneo. La forma de 23 KDa. promueve la proliferación del epitelio mamario, mientras que la de 16 KDa. inhibe la angiogénesis local. La prolactina contenida en la leche participa en la maduración del sistema inmunitario y neuroendocrino del neonato.
En el sistema inmunitario, también las células competentes de timo, médula ósea
y bazo así como los linfocitos periféricos contienen ARNm de prolactina y liberan
prolactina biorreactiva similar a la hipofisaria, aunque de tamaños moleculares muy dispares, entre 60 y 11 KDa., así como una forma glicosilada de 25 KDa. La regulación de la síntesis y secreción de prolactina por los linfocitos es diferente a la de la hipófisis y dado que estas células expresan receptores de dopamina, puede que esta esté implicada en su regulación. De hecho la administración de bromocriptina, agonista de la dopamina, que interacciona con los receptores dopaminérgicos tipo 2 (D2), disminuye sus niveles en linfocitos.

RECEPTORES DE PROLACTINA

El receptor de prolactina es monocatenario y por homologías estructurales
pertenece a la familia de receptores de citocinas tipo I, de la que también forma parte el de la hormona de crecimiento. El gen que codifica el receptor de
prolactina se localiza en el cromosoma 5 y contiene 10 exones, con una longitud
aproximada de 100 Kb. Existen tres isoformas mayoritarias del receptor de prolactina, que contienen tres regiones definidas: extracelular, transmembrana e intracelular.
La región extracelular está compuesto por 210 aminoácidos y contiene dos
dominios de homología de receptores de citocinas (CRH, cytokine receptor homology region) de unos 100 aminoácidos cada uno, denominados D1 (aminoterminal) y D2 (próximo a la membrana). Ambos contienen módulos de tipo fibronectina tipo II. El dominio D1 contiene dos puentes bisulfuro en el extremo amino-terminal, formados por 4 residuos de cisteína; el D2 contiene un pentapéptido denominado motivo WS (Trp-Seraminoácido-Trp-Ser), próximo a la membrana plasmática. Ambos motivos son señas de identidad de la familia de receptores de citocinas tipo I y juegan un importante papel en la definición de la estructura extracelular de estos receptores, siendo por tanto necesarios
para la interacción con la hormona. Es importante destacar la existencia de tres residuos de asparagina susceptibles de ser glicosilados, si bien el grado de glicosilación varía en los diferentes órganos donde se expresa el receptor, estado fisiológico y especie animal.
La región de transmembrana como en todos los receptores de citocinas traspasa
la membrana celular una sola vez, y contiene 24 aminoácidos.
La zona intracelular de los receptores de citocinas es la mas específica, aunque
contiene dos regiones conservadas, denominadas Caja I y Caja II. La Caja I está
localizada en la proximidad de la membrana plasmática, y tiene una secuencia rica en prolinas y aminoácidos hidrofóbicos (en el receptor de prolactina de rata la secuencia es Pro-Pro-Val-Pro-Gly-Pro). Además el receptor de prolactina, al igual de el de los otros miembros de la familia, contiene varios residuos de tirosina susceptibles de ser fosforilados, y que como veremos más adelante juegan un papel crucial en la señalización intracelular.

La interacción de la prolactina con su receptor conlleva la dimerización de este,
es decir la estequiometría es de una molécula de prolactina por dos moléculas de receptor.
En un primer paso, la prolactina se une a una molécula de receptor (complejo H1:R1) por su primer dominio de unión formado por varios residuos aminoacídicos presentes en las hélices 1 y 4. El complejo así formado todavía no es biológicamente activo. A continuación, la prolactina se une, por su segundo dominio de interacción, formado por residuos aminoacídicos presentes en las hélices 2 y 3, a otra molécula de receptor formando el complejo hormona-receptor (H1:R2) activo. Como se indicaba anteriormente los puentes bisulfuro en el domino D1 y el motivo WS del dominio D2 del receptor son
esenciales para definir su estructura terciaria, requerida para la unión eficaz con la hormona.
El receptor funcional de la prolactina se encuentra en la membrana celular,
aunque existe una gran porción de receptores en el aparato de Golgi, donde el óxido nítrico activa a la N-acetilglucosamina transferasa responsable de la glicosilación de la región extracelular del receptor, que como consecuencia se transporta a la membrana celular. Tanto la prolactina sola como asociada al receptor se translocan al núcleo donde deben ejercer alguna función todavía no bien determinada.
En mamíferos, el receptor de prolactina además de en la glándula mamaria y en
ovario, se distribuye por otros muchos órganos: cerebro, hipófisis, corazón, pulmón, timo, bazo, hígado, páncreas, riñón, glándula adrenal, útero, músculo esquelético y piel; el hígado es el órgano donde más se expresa el receptor de prolactina donde parece transducir señales proliferativas.

MECANISMOS DE SEÑALIZACIÓN INTRACELULAR DE LA PROLACTINA

El receptor de prolactina puede unirse y ser activado por al menos tres tipos de
hormonas: la prolactina, la lactógeno-placentaria y en primates también la hormona de crecimiento. Los efectos producidos por estas hormonas en la célula se deben a la dimerización y activación de su receptor. Como todos los de la familia de citocinas tipo I, el receptor de prolactina no tiene actividad enzimática, sin embargo su activación por la hormona provoca un aumento de la fosforilación de proteínas celulares, incluida la del propio receptor en residuos de tirosina. Esto se debe a que el receptor de prolactina une en su región intracelular a dos tipos de proteínas tirosina quinasas, Jak2, miembro de la
familia de las Janus quinasas, y las proteínas tirosinas quinasas de la familia de protooncogenes Src. La activación de estas enzimas desencadena una serie de señales intracelulares que dependiendo del contexto celular y fisiológico determinan procesos de proliferación, supervivencia o diferenciación (Figura II). La auto-fosforilación y activación de ambas quinasas ocurren rápidamente tras la dimerización del receptor, gracias a la intervención de Jak2, generando un receptor con múltiples residuos de fosfotirosina.
Las fosfotirosinas y sus secuencias aminoacídicas adyacentes son dominios de
unión de proteínas con dominios SH2 presentes en las tirosinas quinasas de la familia de proto-oncogenes Src y en otras proteínas. Entre estas se encuentran los factores de transcripción de la familia Stat (transductores de señales y activadores de la transcripción; Signal Transducer and Activators of Transcription). En particular cuatro de sus miembros están implicados en la señalización intracelular de la prolactina: Stat 1, Stat3, Stat 5a, y Stat5b. Una vez fosforilado el receptor, las Stats se asocian a los residuos de fosfotirosina
de este a través de sus dominios SH2 formando un complejo con el receptor y
con Jak2. La proximidad de Jak2 a las Stats permite a esta tirosina quinasa fosforilarlas.
Una vez fosforiladas en tirosina, las Stats se disocian del receptor, y homo- o
heterodimerizan. Los heterodímeros formados se traslocan al núcleo donde interaccionancon secuencias promotoras específicas facilitando la transcripción génica. Existe también una gran familias de proteínas con dominios SH2 que actúan como inhibidoras de la vías Jak/Stat, como: CIS (proteínas SH2 inducibles por citocinas; Cytokine-Inducible SH2- containing protein), SOCS (Supresores de la señalización por citocinas; Suppressor of Cytokine Signaling), JAB (proteína de unión a la quinasa Jak; JAk Binding protein), y la SSI (proteína inducida por las Stats, que inhiben a las Stats; Stat-induced Stat Inhibition);
estas inhiben la ruta Jak/Stat por asociación con las Jaks (SOCS) o por competición con las Stat por su unión al receptor (CIS).
La activación de las tirosinas quinasas Src por prolactina parece ser también un
elemento esencial de su la señalización intracelular para la proliferación celular, y la diferenciación funcional del epitelio mamario. Al igual que sucede con Jak2, la
interacción de las quinasas Src con el receptor es constitutiva, aunque en algunos casos se ha detectado un incremento de la cantidad asociada tras la estimulación hormonal. No existen evidencias, por el momento, de que exista interdependencia entre la activación de Src y Jak2. En diversos tipos de células se ha podido comprobar que la activación de las quinasas Src es esencial para promover la proliferación celular, ya que su inhibición conlleva una parada de proliferación subyacente a la no activación de vías de señalización de las MAP quinasas Erk1/2 (quinasas activadas por mitógenos, Mitogenic Activated
Protein Kinases) y de PI3K/PKB (fosfatidil-Inositol 3’ quinasa, Phosphatidyl-Inositol 3’ kinase; proteina quinasa B, Protein Kinase B), que tienen como consecuencia la inhibición de la expresión de c-Myc y de la ciclina D1, esenciales para la progresión del ciclo celular.

FUNCIONES BIOLÓGICAS DE LA PROLACTINA

Dada la amplia distribución de los receptores de prolactina en los mamíferos,
esta hormona ejerce múltiples acciones en el organismo (Figura I). De ellas las mejor estudiadas son las referentes a la reproducción.

Reproducción

La prolactina juega un importante papel en el desarrollo morfológico y funcional
de la glándula mamaria, así como en la actividad secretora del cuerpo lúteo, afectando por tanto a las funciones reproductoras de los mamíferos.

Glándula mamaria y lactancia

La mamogénesis comienza con el desarrollo de los rudimentos de las estructuras ductales en el feto durante su maduración en el útero materno; la elongación y arborización de estos ductos primarios ocurrirá en la pubertad y en los sucesivos ciclos estrales comienza el desarrollo alveolar, que finaliza durante la gestación con la generación de estructuras lóbuloalveolares, y por último tras el parto, se produce la lactogénesis, y la galactogénesis adquiriendo el epitelio mamario sus propiedades funcionales de la secreción láctea. Estos procesos organogénicos están modulados hormonalmente. Los estrógenos, los adrenocorticoides y
la hormona de crecimiento (GH) son necesarios para el desarrollo puberal de la glándula mamaria, y los estrógenos, progesterona y las hormonas lactógenoplacentarias (prolactina y lactógeno-placentaria) durante la gestación. Este crecimiento mamario nunca se retrae totalmente después de cada ciclo o del final de la lactancia y como consecuencia se produce un aumento del desarrollo ductal y alveolar en cada ciclo. La prolactina es necesaria en la ramificación de los ductos y en el crecimiento y desarrollo lóbuloalveolar de la glándula mamaria durante la gestación. En la lactogénesis la prolactina estimula la captación de aminoácidos, la síntesis de caseína y lactoalbúmina, la captación de glucosa
y la síntesis de lactosa, así como de los ácidos grasos de la leche.
Los experimentos realizados con ratones en los que se ha suprimido el gen de la
prolactina o el de su receptor (prolactin Knockout o prolactin receptor knockout, PRL-/- o PRLR -/-) nos han permitido ver que se produce una mamogénesis anormal, caracterizada por la ausencia completa de desarrollo lóbuloalveolar. Debido a estos defectos durante la mamogénesis, estos animales son incapaces de desarrollar las etapas de lactogénesis y galactogénesis. Podemos por tanto concluir que la prolactina y su receptor son necesarios para el desarrollo morfológico y funcional de la glándula mamaria. La señalización intracelular de la prolactina en estos procesos conlleva la fosforilación de su receptor y
activación de la vía de señalización Jak2/Stat5, que parecen ser esenciales para la acción mamogénica y lactogénica de la prolactina.

Función reproductora en roedores

En los mamíferos el cuerpo lúteo tiene una función como glándula endocrina
temporal del ovario, encargada de producir la progesterona esencial para la anidación del óvulo. La formación del cuerpo lúteo se induce en cada ciclo menstrual tras el pico de secreción ovulatoria de la hormona luteinizante (LH, Luteinizing Hormone). En roedores, la prolactina es esencial para el mantenimiento del cuerpo lúteo durante la gestación.
Inicialmente es la prolactina hipofisaria la responsable de mantener esta función,
posteriormente, tras la implantación del óvulo, la decidua produce luteotropina, hormona con características biológicas de prolactina que estimula al cuerpo lúteo. En humanos y primates el endometrio también produce prolactina durante la fase luteal y la gestación.
Una de las funciones más relevantes de la prolactina en el cuerpo lúteo es estimular la expresión de receptores de estrógenos y de LH. Esta última es necesaria para mantener la producción de andrógenos y estradiol a través de la estimulación de la expresión del citocromo P450C17 durante la primera mitad de la gestación. La prolactina promueve la expresión de la 17a-hidroxiesteroide deshidrogenasa (17a-HSD), enzima encargada de catalizar la conversión de estrona en estradiol. Además, la prolactina inhibe a la enzima
20􀀁-hidroxiesteroide deshidrogenasa (20􀀁-HSD) y en consecuencia previene el
catabolismo de la progesterona durante la gestación. Al final de la misma, los niveles del receptor de prolactina disminuyen drásticamente, lo que incrementa la expresión de 20􀀁- HSD, con la consiguiente caída de los niveles plasmáticos de progesterona lo que desencadena el parto. Sin embargo, altas concentraciones de prolactina circulante, condiciones de hiperprolactinemia, como sucede durante la lactación, y en situaciones patológicas como en pacientes con tumores hipofisarios secretores de prolactina (prolactinomas), inhiben la luteinización de las células de la granulosa así como la esteroidogénesis, generando una situación de amenorrea o infertilidad, acompañada de galactorrea.

Homeostasis

Además de regular funciones reproductoras, la prolactina controla un conjunto
de funciones de autorregulación, que conducen al mantenimiento en la composición y propiedades del medio interno del organismo. Entre ellas hay que destacar, las acciones inmunorreguladoras de la prolactina, que directa o indirectamente está implicada en el desarrollo y maduración de las células del timo y de los órganos linfoides periféricos.
Tanto en ratones como en el ser humano la prolactina aumenta la producción de
anticuerpos; su deficiencia se asocia a la inmunodeficiencia humoral. De hecho, la prolactina actúa como un mitógeno tanto en linfocitos B como T, e incrementa la capacidad fagocítica de los macrófagos.
La prolactina regula también la homeostasis controlando el transporte de iones
sodio, calcio y cloruro a través de las membranas epiteliales del intestino, la captación de aminoácidos por las células epiteliales de la glándula mamaria, así como de otros iones y agua en el riñón. En las glándulas sudoríparas y en las lagrimales la prolactina también modula su composición iónica.
Por último indicar que la prolactina junto con la hormona lactógeno-placentaria
y la hormona de crecimiento tienen actividad angiogénica.

Conducta materna

La influencia de la prolactina en la conducta maternal ha sido bien estudiada en
animales, si bien debe destacarse que la prolactina per se no genera este comportamiento, si lo favorece. La comparación entre ratones normales y aquellos que son heterocigóticos para el receptor de prolactina (PRLR +/-) permite deducir que la creación de la zona de nidación, el reagrupamiento de las crías, su amamantamiento y protección están asociados a la acción de la prolactina. con características biológicas de prolactina que estimula al cuerpo lúteo. En humanos y primates el endometrio también produce prolactina durante la fase luteal y la gestación. Una de las funciones más relevantes de la prolactina en el cuerpo lúteo es estimular la expresión de receptores de estrógenos y de LH. Esta última es necesaria para mantener la producción de andrógenos y estradiol a través de la estimulación de la expresión del citocromo P450C17 durante la primera mitad de la gestación. La prolactina promueve la expresión de la 17􀀂-hidroxiesteroide deshidrogenasa (17􀀂-HSD), enzima encargada de
catalizar la conversión de estrona en estradiol. Además, la prolactina inhibe a la enzima 20􀀁-hidroxiesteroide deshidrogenasa (20􀀁-HSD) y en consecuencia previene el catabolismo de la progesterona durante la gestación. Al final de la misma, los niveles del receptor de prolactina disminuyen drásticamente, lo que incrementa la expresión de 20􀀁-HSD, con la consiguiente caída de los niveles plasmáticos de progesterona lo que desencadena el parto. Sin embargo, altas concentraciones de prolactina circulante, condiciones de hiperprolactinemia, como sucede durante la lactación, y en situaciones patológicas como en pacientes con tumores hipofisarios secretores de prolactina (prolactinomas), inhiben la luteinización de las células de la granulosa así como la
esteroidogénesis, generando una situación de amenorrea o infertilidad, acompañada de galactorrea.

REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN DE PROLACTINA

Los estímulos fisiológicos que regulan la secreción de prolactina son múltiples:
la succión del pezón durante la lactancia, el estrés, el aumento de los esteroides del ovario, en especial los estrógenos, etc. Estos estímulos son recogidos por el hipotálamo, que elabora factores liberadores de prolactina (Prolactin Releasing Factors, PRF) y factores inhibidores (Prolactin-Inhibiting Factors, PIF).
En mamíferos, el hipotálamo ejerce un efecto mayoritariamente inhibidor sobre la síntesis y secreción de prolactina, que además está influenciada por muchos otros factores liberados por las células lactotropas de la adenohipófisis (regulación autocrina), así como por otras células de la hipófisis (regulación paracrina). El reflejo neuroendocrino de succión del pezón disminuye la dopamina y estimula la lactancia.
La dopamina es el mayor inhibidor de la síntesis y secreción de prolactina. Las
neuronas dopaminérgicas del periventrículo y del núcleo arcuato del hipotálamo son las que a través del tallo hipotálamo-hipofisario secretan dopamina hacia las células lactotropas de la adenohipófisis. La dopamina tras interaccionar con los receptores dopaminérgicos tipo 2 (D2) en la membrana de las células lactotropas ejerce su función inhibidora. De hecho, se ha demostrado que en ratones con disrupción génica del receptor dopaminérgico D2 se produce la hiperplasia del lóbulo lactotropo, que termina por generar adenomas, y en consecuencia hiperprolactinemia. La activación de receptores dopaminérgicos D2 en la membrana de la célula lactotropa conlleva la de proteínas G inhibidoras (Gi-3􀀁) que se encuentran asociadas al receptor D2. La Gi-3􀀁 inhibe a la adenilato ciclasa (cAMP) y concomitantemente excita canales de potasio que acoplados a
proteínas G0􀀁 bloquean canales de calcio sensible a voltaje. Sin embargo, la
cuantificación de los niveles de dopamina en el tallo hipotálamo-hipofisario no son suficientes para atribuir a la dopamina el papel de PIF único. Por ejemplo, la
concentración plasmática de dopamina en el tallo hipotálamo-hipofisario es entre cinco y siete veces inferior en las ratas macho que en las hembra, mientras que los niveles plasmáticos de prolactina son relativamente similares. Esto hizo pensar en la existencia de otros PIFs, como ácido gamma aminobutírico (GABA) o somatostatina. El GABA se produce por descarboxilación del ácido glutámico, y es rápidamente metabolizado por acción de la GABA-transaminasa. Este aminoácido presente en el sistema nervioso central tiene una acción inhibidora directa sobre las células lactotropas de la adenohipófisis. La serotonina es un potente estimulador de la secreción de prolactina, siendo el núcleo paraventricular del hipotálamo el mediador de la acción de este neurotrasmisor. Su efecto no está asociado a una inhibición de la secreción de dopamina.
Otros neurotransmisores como histamina, norepinefrina, epinefrina y acetilcolina
modulan la secreción de prolactina. La histamina actúa a través de sus receptores H1 y H2. La activación de los receptores tipo H1 tiene también un efecto estimulador de la secreción de prolactina. Su acción se produce en el sistema nervioso central provocando la inhibición de la actividad dopaminergica de las neuronas TIDA. Además la histamina a través de sus receptores presinapticos puede modular la liberación de vasopresina, norepinefrina, serotonina, opiaceos endógenos y de esta manera regular la secreción de
prolactina. Los receptores tipo H2 inhiben la secreción de prolactina. La acetilcolina actúa sobre los receptores colinérgicos estimulando las neuronas TIDA, favoreciendo así la secreción de dopamina y la consiguiente inhibición de la secreción de prolactina. La acetilcolina la acción estimuladora de la morfina sobre la secreción de prolactina ya que interfiere con su efector inhibidor sobre las neuronas TIDA.
En la regulación de la secreción hipofisaria de prolactina también juegan un
papel importante los neuropéptidos, tanto favoreciéndola como reprimiéndola. La
hormona estimuladora del tiroides (Thyroid-Stimulating Hormone, THR), además de su función específica sobre la glándula tiroidea, estimula la secreción de prolactina por las células lactotropas de la hipófisis. Los receptores de TRH en las células lactotropas están acoplados a proteínas G que activan a la fosfolipasa C; esta cataliza la hidrólisis del fosfatidilinositol 4,5-bifosfato generando inositol trifosfato y diacilglicerol. El inositol trifosfato provoca la liberación de calcio de origen no mitocondrial, mientras que el diacilglicerol activa, a través de calcio, a la proteína quinasa C, que fosforila a los canales
de calcio sensibles a voltaje favoreciendo su entrada en la célula lactotropa, y de esta manera incrementa la secreción de prolactina. El péptido intestinal vasoactivo (Vasoactive Intestinal Peptide, VIP), aunque inicialmente descrito por su acción gastrointestinal, se ha detectado tanto en hipotálamo como en tallo hipofisario, ejerciendo directamente sobre las células lactotropas la estimulación de la secreción de prolactina.
La oxitocina se sintetiza en los núcleos paraventricular y supraóptico, y es transportada axonalmente al lóbulo neurohipofisario. Los vasos portales que conectan la neurohipófisis con la adenohipófisis permiten su llegada a las células lactotropas donde promueve la liberación de prolactina. La vasopresina, al igual que la oxitocina, es secretada por los núcleos paraventricular y supraóptico y de forma similar a esta se libera
en la adenohipófisis, donde favorece la secreción de prolactina. Los pépticos opiáceos endógenos encefalinas, dinorfinas y endorfinas están codificados por tres genes diferentes y actúan por interacción con tres tipos de receptores. En el hipotálamo, a través de sus receptores suprimien la actividad de las neuronas TIDA dopaminérgicas y provocan un incremento de la secreción hipofisaria de prolactina.

PATRONES DE SECRECCIÓN HIPOFISARIA DE PROLACTINA

Los niveles de prolactina circulante varían a lo largo del ciclo vital. En la
infancia son elevados, disminuyendo paulatinamente hasta que alcanzan los valores del individuo adulto. Durante la vejez, se produce un nuevo incremento, que está relacionado con un debilitamiento del control inhibidor hipotalámico, que se produce durante esta etapa de la vida. En el varón joven sano, los niveles plasmáticos de prolactina oscilan alrededor de 5 μg/L, mientras que en la mujer varían entre 5 y 15 μg/L.

Ritmo circadiano de secreción de prolactina

Las concentraciones plasmáticas de prolactina varían a lo largo del día siendo
mayores durante el periodo de sueño que durante el de vigilia, indicando que el ritmo de secreción de prolactina en humanos es circadiano. La alta tasa de secreción durante el sueño está asociada a los periodos de movimiento rápido de ojos (Radip-Eye-Movement-Sleep, REMS). Estas variaciones están moduladas por la función hipotalámica y en este sentido existen evidencias de que el VIP puede estar implicado en su liberación durante los periodos REMS. La oxitocina hipotalámica, que también es un estimulador de la liberación hipofisaria de prolactina, juega un papel importante en la regulación de su ritmo de secreción. Por otra parte, el tono dopaminérgico del hipotálamo ejerce un efecto inhibidor sobre secreción de prolactina. De hecho, se ha observado que la actividad
dopaminérgica de las neuronas TIDA disminuye con anterioridad a la elevación de los niveles plasmáticos de prolactina, mostrando que la liberación de dopamina hipotalámica en el vaso portal que llega a la hipófisis presenta ritmos circadianos asociados a los periodos de disminución de las tasas secretoras de prolactina.

Patrón de secreción de prolactina asociado a los ciclos de reproducción

Los niveles de prolactina se mantienen sin variaciones significativas durante el
ciclo menstrual, tanto en la fase luteal como en la folicular. Durante la gestación su concentración se incrementan paulatinamente hasta el parto, donde se produce una drástica disminución. La succión del pezón durante la lactancia es el estímulo secretor de prolactina mejor conocido y se superpone sobre el control de su secreción endógena circadiana. La estimulación del pezón provoca una respuesta somática que se transmite a través de la médula espinal y llega al hipotálamo donde se produce un incremento de serotonina y 􀀁-endorfina, lo que provoca una disminución de dopamina y un aumento de la secreción de prolactina. El estímulo mamario también produce un incremento de
liberación de oxitocina, que por el torrente sanguíneo llega a la mama donde induce la contracción de las células mioepiteliales reduciéndose así el lumen de los conductos galactóforos y la eyección de la leche.
El aumento de la secreción de prolactina hipofisaria durante la lactancia provoca
la inhibición de la hormona liberadora de gonadotropinas (LH y FSH) interrumpiéndose el ciclo reproductor (ciclo menstrual). Esta fase de infertilidad o amenorrea transitoria termina con la bajada de la leche.
La secreción láctea independiente del proceso de amamantamiento se denomina
galactorrea, y está asociada a procesos de hiperprolactinemia, frecuentemente como consecuencia de tumores hipofisarios productores de prolactina (hiperprolactinomas).
Estas altas tasas de prolactina circulante son causa de infertilidad tanto en mujeres como en hombres, aunque en los varones la galactorrea es muy infrecuente

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