"Limpiar de receptores andrógenicos"

El receptor de andrógenos (AR) es un miembro de la superfamilia de receptores de esteroides y nucleares, que está compuesta por más de 100 tipos de receptores y se suele encontrar libre en el citoplasma. Se expresa principalmente en los tejidos diana de andrógenos, como la próstata, el músculo esquelético, el hígado y el sistema nervioso central (SNC).

La función del AR es la detección de andrógenos y la posterior inducción de respuestas celulares tejido específicas. Una vez se ha completado la transcripción y el ligando (p.e. testosterona) se libera del AR, este se recicla y vuelve al citoplasma para unirse a un nuevo ligando. Si el AR no es reciclado después de la señalización, puede ser marcado para ser degradado por proteosomas, para lo cual requiere de la fosforilación de residuos específicos. Es decir, la unión a ligando es lo que hace que se recicle y no se degrade los receptores induciendo fosforilación en los residuos de serina (esto se traduce en la regulación al alta cuando se mantienen niveles altos de androgenos en el sistema y a la baja cuando estos niveles bajan, cuando usamos AAS nuestros receptores aumentan)

Esto nos hace preguntarnos: ¿Debemos limpiar los receptores o lo que realmente hay que hacer es sensibilizar la respuesta de estos a los andrógenos?

Los receptores nucleares (androgénicos en este caso) son proteínas multifuncionales que transmiten las señales de sus ligandos correspondientes (andrógenos).
Para que la hormona ejerza su acción, tanto el ligando (andrógeno) como el receptor nuclear (receptor androgénico) deben entrar en el núcleo. Dado que una de las funciones principales del receptor es regular selectivamente la transcripción de genes, debe reconocer y fijarse a elementos promotores de sus genes diana específicos.

El receptor fijado al ADN debe actuar en el entorno de la cromatina para indicar al aparato de transcripción basal que aumente o disminuya la transcripción del gen diana (en músculo esquelético: aumento de la sintesis proteica).
Los receptores median diversos efectos sobre la transcripción génica. Los modos más frecuentes de regulación son la activación de genes dependiente de ligandos (andrógenos), la represión de la transcripción independiente de ligandos y la inhibición de la transcripción dependiente de ligandos. Gran parte de esta regulación está mediada por interacciones de los receptores con proteínas denominadas correguladores, que incluyen coactivadores y correpresores.

Activación dependiente de ligandos

El receptor unido al ligando incrementa la transcripción de un gen diana al que se fija.
Los correguladores de acción positiva, llamados coactivadores, reconocen específicamente la conformación del receptor unida al ligando y se unen al receptor nuclear sobre el ADN solo cuando está unida una hormona o un ligando activador (p.e. testosterona). Los coactivadores aumentan la velocidad de transcripción de los genes (p.e. aumento de síntesis proteica).

Represión de la expresión de genes por receptores sin ligando

Aunque la unión al ADN en el caso de los receptores de hormonas esteroideas depende del ligando, otros receptores nucleares se fijan al ADN incluso en ausencia de su ligando particular. En vez de esperar pasivamente a la hormona, el receptor unido a ADN y sin ligando reprime activamente la transcripción del gen diana.

Regulación negativa de la expresión de genes dependiente de ligando: transrepresión

El mecanismo de regulación negativa se conoce peor que la activación dependiente de ligando, y podrían existir varios mecanismos.

Uno de los mecanismos sería la unión del receptor a lugares del ADN que inviertan el paradigma de activación dependiente de ligando (es decir, elementos de respuesta negativa).
En otros casos, la regulación negativa puede deberse a la fijación de ligando a receptores nucleares que se unen a otros factores de transcripción y no al ADN. Esta interacción provoca la redistribución de coactivadores de los otros factores de transcripción que regulan positivamente el gen. Investigaciones recientes apoyan este modelo, en el cual la inhibición de la actividad de factores estimuladores da lugar a la regulación negativa observada.

Conclusiones

Así una vez explicados los mecanismos de regulación de la expresión entendemos que las teorías más recientes hacen entender la denominada “saturación de receptores” como una reacción derivada indirectamente del aumento preogresivo de receptores androgénicos, es decir, se desarrollan más receptores que en vez de unirse a receptores nucleares vinculados a factores de transcripción relacionados con el aumento de la síntesis de proteínas, se unen a otros receptores nucleares vinculados a otros factores que pueden incluso tener una respuesta inhibitoria (de ahí que la miostatina a largo plazo disminuya, si, disminuya).
Como solución tenemos el bajar la cantidad de andrógenos disponible para que los receptores no se reciclen y sean destruidos, partiendo trás este “descanso” de un numero menor de receptores que se unen en última estancia a los factores de transcripción que nos interesan en un mayor porcentaje (debe pasar mucho tiempo para volver a tener la cantidad de receptores tan baja como antes de usar cualquier andrógeno exogeno y que estos a su vez se unan de la mism forma a factores de transcripción vinculados al aumento de la síntesis proteica…de aquí que conforme se realicen terapias van siendo menos efectivas y que hay que usar siempre lo mínimo posible para aumentar lo menos posible en nº de receptores).

Esto en cuanto receptores, pero hay que tener en cuenta otros factores, como la hiperplasia suprarenal tras terapias continuadas.

Cabe recalcar que se han identificado numerosas y variadas mutaciones de sitios en el AR asociadas con enfermedades, como el síndrome de insensibilidad a los andrógenos y el cáncer de próstata y con ciertas mutaciones de AR, como las mutaciones T877A y W741C, que convierten algunos antagonistas de AR en agonistas

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