Mecanismos de acción de los diuréticos

Los diuréticos son fármacos que actúan sobre los riñones estimulando la
excreción de agua y electrolitos al alterar el transporte iónico a lo largo de la
nefrona.
Las diferentes familias de diuréticos se caracterizan por actuar en un
determinado segmento de la nefrona, alterando esos mecanismos de
transporte iónico (reabsorción), lo que provocará un patrón característico de
eliminación de agua y electrolitos para cada una de ellas.
La comprensión de la acción de los diuréticos exige el conocimiento de
los procesos de reabsorción que tienen lugar tras la filtración.
Los diuréticos actúan fundamentalmente disminuyendo la reabsorción
tubular de sodio; pero también pueden ejercer efectos sobre otros cationes,
aniones y el ácido úrico. Los diuréticos son fármacos muy útiles en diferentes
procesos patológicos, como la hipertensión arterial (HTA), la insuficiencia
cardiaca, insuficiencia renal aguda (IRA), insuficiencia renal crónica (IRC), el
síndrome nefrótico y la cirrosis hepática.
Las acciones de los diuréticos están estrechamente relacionadas con los
mecanismos de transporte, que se llevan a cabo en el túbulo renal, por lo que
es necesario revisar brevemente los mecanismos de transporte tubular en cada
uno de los segmentos de la nefrona.
La tasa de filtración por el riñón de un adulto de 70 kg es de 180 l/hora,
lo que permite al riñón eliminar gran cantidad de desechos. Si todo el filtrado se
eliminara por la orina moriríamos deshidratados por eso se produce también la
reabsorción de H2O y iones de Na+ de la luz tubular a la sangre.
Existen dos vías de reabsorción:

-La transcelular: En la que la sustancia reabsorbida debe cruzar dos
membranas celulares (membrana luminal y la membrana basolateral) en
su viaje desde la luz tubular hacia el líquido intersticial.
-La paracelular: Que requiere de un gradiente electroquímico y que las
uniones intercelulares sean permeables a la sustancia.

Es decir, existe un transporte activo que requiere energía y que
podemos catalogarlo como primario; este proceso de transporte activo es el
más importante que se lleva a cabo en la nefrona y está acoplado a la hidrólisis
de ATP.
La bomba de Na+/K+ ATPasa permite la reabsorción del 99% de Na+.
Un transporte activo secundario se genera mediante un gradiente iónico
a través de las membranas de las nefronas, el cual permite la reabsorción y
secreción de solutos. Este mecanismo de filtración glomerular se realiza a lo
largo de la nefrona.

OBJETIVOS
Los objetivos del presente trabajo se centran en:

  1. Presentar los mecanismos y lugares de acción de los diuréticos.
  2. Determinar la eficacia terapéutica de estos fármacos contrastando el
    balance entre sus acciones farmacológicas y sus efectos
    secundarios, determinando así el diurético ideal para cada caso
    clínico.

FISIOLOGÍA RENAL
1. RIÑON
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El riñón es un órgano par situado detrás del peritoneo y apoyado sobre
la pared abdominal posterior. Cada riñón mide casi 12 cm de longitud, 6 cm de
ancho y 3 cm de grosor su peso está comprendido entre 140-160g.
La función primaria de los riñones es la regulación del líquido
extracelular (plasma y líquido intersticial) en el cuerpo, la cual realiza a través
de la formación de orina, que no es más que el filtrado del plasma modificado.
En el proceso de formación de la orina, los riñones regulan:

-El volumen de plasma sanguíneo (y de esa manera contribuyen en
forma significativa a la regulación de la presión arterial).
-La concentración de los productos de desecho en el plasma.
La concentración de electrólitos (Na+, K+, HCO3 y otros iones) en el plasma.
-El pH del plasma.

NEFRONA


Constituye la unidad anatómica y funcional del riñón, existen 1,4 x106 en
cada riñón. Encontramos 2 tipos de nefronas:

-Corticales: son la mayoría, sus glomérulos se localizan en la corteza externa con un asa de Henle corto que penetra levemente la médula. Su sistema tubular está rodeado de una red de capilares. Responsables de la eliminación de sustancias de desecho y reabsorción de nutrientes
-Yuxtamedulares: representan el 20-30%, sus glomérulos se sitúan
cerca de la médula, sus asas de Henle son largas y penetran la médula llegando hasta el extremo de la papila renal. Las arteriolas eferentes se dividen en capilares peritubulares (vasos rectos). Concentran la orina.

La nefron consta de:
-Corpúsculo renal
-Túbulo contorneado proximal
-Asa Henle
-Túbulo contorneado distal
-Conducto colector

2.1. Corpúsculo renal:
Está compuesto por el glomérulo, un ovillo de capilares que se
introducen en un extremo dilatado del túbulo renal, y la cápsula de Bowman.

2.2. Túbulo contorneado proximal (TCP):
Lugar de mayor reabsorción del filtrado glomerular entre el 65 - 70%.
La reabsorción se lleva a cabo por la bomba de Na+, generándose un
gradiente electroquímico favorable para la entrada de Na+ en la célula y salida
de H+, a la luz tubular; el H+ impulsa la reabsorción activa secundaria de
bicarbonato filtrado.
El líquido que abandona el TCP seguirá siendo isotónico con relación al
filtrado llegando a la cápsula de Bowman.
Si no fuera por la extensa reabsorción de solutos y agua en el TCP, el
organismo de los mamíferos se deshidrataría rápidamente y perdería su
osmolaridad normal.

2.3. Asa de Henle:
Consta de una rama ascendente o segmento diluyente al ser
impermeable al agua, reabsorbe el 25% de Na+ y de Cl- filtrado y el 15% de
agua filtrada. En contraposición el asa descendente, que es permeable al agua
y no reabsorbe Na+ ni Cl- pero sí agua, produce un aumento en la osmolaridad,
generando así orina hipertónica, ya que en el inicio del proceso de filtración el
líquido que entra en el asa de Henle es isotónico respecto al plasma, en el asa
la orina sufrirá una serie de procesos antes de ir hacia el túbulo distal que la
convertirá en hipotónica respecto al plasma.

2.4. Túbulo contorneado distal (TCD):
Reabsorbe el 5-10% de Na+ y Cl- del filtrado por el cotransportador Na+/
Cl- que aprovecha el gradiente de Na+ de la bomba Na+/K+/ATPasa de la
membrana basolateral. También se reabsorbe Ca2+ por canales de la
membrana luminal, que son aumentados por la hormona paratiroidea (PTH) y
entra a la sangre por la bomba Ca2±ATPasa de la membrana basolateral.

2.5. Túbulo colector (TC):
Reabsorbe entre el 2-5% de Na+ y Cl- además de presentaruna baja
permeabilidad para solutos y H2O (Figuras 2 y 4).
Lo forman dos tipos de células:

  1. Células principales: participan en la reabsorción de Na+ y en la
    excreción de K+ (bomba Na+/K± ATPasa).
  2. Células intercaladas: dedicadas a la secreción de H+ (H±ATPasa).
    Los movimientos de solutos y agua están influidos por hormonas
    como la aldosterona, que favorece la reabsorción de Na+ y
    excreción de K+, y la hormona antidiurética (ADH) o vasopresina
    que favorece la reabsorción de agua [1,2].

3. LA RENINA
La renina, también llamada angiotensinogenasa, es una enzima
secretada por las células yuxtaglomerulares del riñón.
La renina cataliza la transformación de angiotensinógeno (producida por
el hígado) en angiotensina 1 la cual es transformada en angiotensina 2 por la
acción de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) estimulando la
liberación de aldosterona que conlleva excreción de K+ acumulación de Na+ y
produce un aumento de la tensión arterial.
RENINA
4. FORMACIÓN DE LA ORINA
El proceso de formación de la orina parte desde la filtración plasmática
glomerular. Este plasma no va asociado a proteínas (albumina), posteriormente
se llevará a cabo una reabsorción tubular de H2O y solutos para finalizar con
una secreción tubular de determinados solutos.
El riñón mediante la formación de la orina (5%solutos, 95%agua)
consigue:

  • Mantener la presión arterial.
  • Regular el pH sanguíneo.
  • Mantener la osmolaridad.
  • Excretar sustancias de desecho.

DEFINICIÓN DE DIURÉTICO
Se denomina diurético a toda sustancia que al ser ingerida provoca una
eliminación de agua y electrolitos del organismo, a través de la orina y la
expulsión de materia fecal. Cada clase de diurético lo hace de un modo distinto.

CLASIFICACIÓN DE DIURÉTICOS SEGÚN EL MECANISMO DE
ACCIÓN

Inhibidores de la reabsorción de Na+

  1. Acetazolamida
  2. Diuréticos del asa
  3. Tiazídicos
  4. Ahorradores de potasio

Diuréticos osmóticos

  1. Manitol
  2. Isosorbida
  3. Urea

1.1. Inhibidores de la anhidrasa carbónica
1.1.1. Acetazolamida (V.O)
Potencia diurética: débil, no suelen utilizarse como diuréticos si no por el
resto de sus acciones farmacológicas.
Lugar de actuación: TCP.
Mecanismo de acción: inhibición de la anhidrasa carbónica en la
membrana luminal y citoplasmática del TCP; disminuyendo la producción de
CO3

  • y H+ por lo que también disminuirá la reabsorción de Na+ lo que conlleva a
    diuresis leve .
    Consecuencias electrolíticas: perdida de CO3H- originando acidosis
    metabólica leve. A medida que van disminuyendo los niveles de CO3H en
    sangre disminuye también el efecto diurético, por lo que disminuirá la eficacia
    diurética al cabo de varios días de tratamiento.
    Incrementan la excreción de CO3H+, Na+, K+, H2O.

1.2. Inhibidores de la reabsorción de Na+ :
1.2.1. Diuréticos del asa

  1. Bumetanida
  2. Furosemida
  3. Torasemida
  4. Ácido Etacrínico

También conocidos como diuréticos de alta eficacia o alto techo, circulan
unidos a proteínas por lo que no sufrirán filtración glomerular; se secretan por
el túbulo contorneado proximal.
Se administración vía oral (V.O.) y parenteral.
Potencia diurética: elevada.
Lugar de actuación: actúan en la porción gruesa de la rama ascendente
del asa de Henle.
Mecanismo de acción: Inhiben la proteína cotransportadora Na±K±2Clque
existe en la membrana luminal .
Consecuencias electrolíticas: inhiben la reabsorción de Ca2+ (a diferencia de las tiazidas) y Mg2+ en la rama gruesa ascendente del asa de
Henle además de producir una eliminación intensa de Cl-, Na +, K+, de HCO3-
(Furosemida y congéneres).
Puede producirse hipomagnesemia. Sin embargo, el Ca2+ es
reabsorbido por en el TCD gracias a la vitamina D y PTH, por lo que
difícilmente se produce hipocalcemia.

1.2.2. Tiazídicos

  1. De acción corta: Clorotiazida, Hidroclorotiazida
  2. De acción intermedia: Bendroflumetiazida, Indapamida
  3. De acción prolongada: Clortalidona (higrotona)

Derivados de las sulfamidas; denominados de techo, esto quiere decir
que al aumentar la dosis no hay incremento del efecto. Administrados (V.O)
Potencia diurética: moderada. "de bajo techo”: facilita la excreción de un
5-10% del sodio filtrado.
Lugar de actuación: porción inicial del TCD.
Mecanismo de acción: Inhiben la proteína cotransportadora Na+, Cl- de la
membrana luminal.
Consecuencias electrolíticas: excreción de Na+, Cl- y K+ más elevada,
también se facilita la excreción de Mg2+. Tras la administración prolongada,
promueven la reabsorción de Ca2+ lo que disminuye su excreción (a diferencia
de los del asa).
Produciendo una hiperosmolaridad urinaria acentuada (Na+ y Cl-) que no
se da en los otros diuréticos, por actuar en el segmento diluyente lo que impide
una orina diluida.

1.2.3. Ahorradores de potasio
a) Triamtereno
b) Amilorida
c) Espironolactona
d) Eplerenona
Ideales para tratar la HTA junto a las tiazidas, el valor de estos fármacos
es la capacidad de ahorro de K+ mediante la inhibición de los efectos de la
aldosterona. Se administran V.O.
Potencia diurética: baja: produce la eliminación 2-3% de Na+.
Lugar de acción: último segmento del túbulo distal y primero del túbulo
colector.
Dos mecanismos de acción distintos:
a) Espironolactona y Eplerenona (esteroides sintéticos):
Inhiben de manera competitiva y reversible la acción de la aldosterona,
impidiendo que la aldosterona promueva la síntesis de proteínas necesarias
para facilitar la reabsorción de Na+.
Su eficacia diurética va a depender de los niveles endógenos de
aldosterona. Cuanto más altos sean, mayor será el efecto de estos fármacos
sobre la diuresis .
b) Triamtereno y Amilorida:
Bloqueo de los canales de Na+ de la membrana luminal atenúa la tasa de
excreción de K+.
Acciones similares a la espironolactona, pero su capacidad de bloquear el
intercambio Na+/K+ en el TC no depende de la presencia de aldosterona.
Consecuencias electrolíticas: disminuye la eliminación de K+, H+, Ca2+ y
Mg2+.

1.3. Diuréticos osmóticos:

  1. Manitol
  2. Isosorbida
  3. Urea
    Fármacos hidrofilicos que se filtran en su totalidad a través del
    glomérulo, estos no se reabsorben, son casi inertes y son excretados por los
    túbulos colectores, su única forma de administración es la (I.V)
    Potencia diurética: útiles para eliminar H2O, pero no son útiles en la
    retención de Na+.
    Lugar de actuación: TCP, asa de Henle, TC, todos son permeables al
    agua.
    Mecanismo de acción: aumento de la presión osmótica tubular
    inhibiendo la reabsorción de agua produciendo diuresis por osmosis.
    Consecuencias electrolíticas: aumentan la excreción urinaria de casi
    todos los electrolitos; entre ellos: Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Cl-, HCO3- y fosfato.
    La salida de H2O de los compartimentos intracelulares aumenta el
    volumen extracelular (volemia), lo cual produce inhibición de la liberación de
    renina, que impide aún más el desarrollo de edemas.

APLICACIONES TERAPEUTICAS

  1. INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBÓNICA
    1.1. Acetazolamida:
    o Tratamiento del glaucoma, útil en el
    tratamiento crónico no en el ataque agudo por
    el bloqueo de AC.
    o Tratamiento en algunos tipos de epilepsia
    como la infantil.
    o Tratamiento del mal de altura debido a la pérdida de CO3HNa originando
    acidosis metabólica lo que estimula la ventilación pulmonar.

  2. INHIBIDORES DE LA REABSORCIÓN DE Na+
    2.1. Diuréticos del Asa
    o Tratamiento de la HTA, que no responde a otros
    diuréticos.
    o Tratamiento de edema cardiaco, hepático y edema agudo de pulmón.
    o Tratamiento de insuficiencia renal (oliguria).
    o Tratamiento de hipercalcemias y hiperpotasemias.

2.2. Diuréticos Tiazídicos:
o Tratamiento de la HTA.
o Tratamiento de edema hepático y renal.
o Tratamiento de diabetes insípida nefrógena
por la capacidad de producir orina
hiperosmolar.
o Tratamiento de nefrolitiasis ya que reduce la formación de cálculos
disminuyendo la excreción de Ca2+.
o En sobredosis con fármacos.
o Tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva.

2.3. Diuréticos ahorradores de potasio [14]:
o Tratamiento de HTA asociados a tiazidas y
diuréticos de asa previniendo las per
pérdidas K+.
o Tratamiento de insuficiencia cardiaca la
Espironolactona evita el remodelado
cardiaco.
o Tratamiento de la cirrosis hepática.
o En el síndrome de Crown (hiperaldosterismo secundario).

  1. DIURÉTICOS OSMÓTICOS
    o Tratamiento de la hipertensión intracraneal.
    o Tratamiento de hipertensión intraocular
    (ataque agudo de glaucoma).
    o Tratamiento de la insuficiencia renal aguda,
    manteniendo el flujo urinario.
    o En caso de edema cerebral progresivo.
    o Intoxicaciones por drogas.

EFECTOS ADVERSOS

  1. INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBÓNICA (AC)
    1.1. Acetazolamida:
     Acidosis Metabólica Hiperclorémica
     Fosfaturia
     Hipercalciuria con producción de cálculos renales
     Hipopotasemia Intensa
     Reacciones de Hipersensibilidad
     Somnolencia y parestesia

  2. INHIBIDORES DE LA REABSORCIÓN DE NA+ [8,9,10]
    2.1. Diuréticos del Asa:
     Hipopotasemia (administrar junto a diuréticos ahorradores de K+ o dar
    complementos de K+)
     Alcalosis metabólica: producida por un aumento de la llegada de Na+ al
    TC.
     Hipotensión e Hipovolemia: mayor en ancianos (ARRITMIAS)
     Hiperuricemia: acentúan ataques de gota
     Ototoxicidad
     Vértigo
     Parestesias
    2.2. Diuréticos Tiazídicos:
     Hipocalemia: por activación del sistema renina-angiotensinaaldosterona
    (SRAA) por la disminución de la volemia produciendo
    perdidas urinarias
     Hipersensibilidad en pacientes alérgicos a sulfamidas (dermatitis,
    vasculitis, nefritis)
     Hiperglucemia: inhiben la secreción de insulina
     Hiperuricemia: disminuyen la secreción de ácido úrico
     Hiperlipidemia: aumento de 5-15% el colesterol sérico
     Disfunción eréctil
     Hiponatremia: por el aumento de ADH causado por la hipovolemia y la
    disminución de la dilución renal
     Lo prevenimos limitando la ingesta de agua
    2.3. Diuréticos ahorradores de potasio:
     Hiperkalemia
     Ginecomastia, disfunción eréctil, hipertrofia de próstata: ya que actúan
    sobre receptores androgénicos y gestagénicos
     Trastornos digestivos
     Hiperpotasemia
    20
     El triamtereno por su estructura podría actuar como débil antagonista
    del ácido fólico y desarrollar megaloblastosis. También puede
    precipitarse en orina y formar cálculos por su escasa solubilidad

  3. DIURÉTICOS OSMÓTICOS
     Incremento del volumen del líquido extracelular, debido al manitol que
    extrae agua del compartimento extracelular, no debe utilizarse en ICC
    ya que puede producir edema agudo del pulmón
     Hiponatremia
     Deshidratación
     Cefaleas, náuseas, vómitos

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
Al administrar diuréticos tendremos en cuenta si el paciente está con otros
tratamientos o suplementos ya que por lo general los diuréticos con
hipoglucemiantes orales provocaran efecto hiperglucemiante de los diuréticos,
combinado con sales de litio aumentan su toxicidad y con los relajantes
musculares la hiperpotasemia que provocan algunos diuréticos agrava la
parálisis, más concretamente :
Inhibidores de la Anhidrasa Carbónica:
 Anticoagulantes: potencia su acción
 Antidiabéticos orales: potencia su acción
Diuréticos de Asa:
 Probenecid: menor respuesta diurética
 Anticoagulantes: Aumento actividad anticoagulante
 Glucósidos Digitálicos: aumento de arritmias inducidas por GD
 Sulfonilureas: hiperglucemia
 Aines: incremento del riesgo de ototoxicidad inducida por diuréticos
Tiazidas:
 Anticoagulantes: disminuyen su efecto
 Sulfonilureas: disminuyen su efecto
 Insulina: disminuyen su efecto
 Anestésicos: Aumentan su efecto
 Glucósidos Digitálicos: Aumentan su efecto
 Vitamina D: Aumentan su efecto

Ahorradores de potasio:
 tanto los antagonistas de la aldosterona como los inhibidores del
transporte de Na+ producirán hiperpotasemia combinados con IECAS,
ARAII Y SUPLEMENTOS DE K+.
 Además, el Triamtereno por su estructura podría comportarse como un
débil antagonista del ácido fólico y desarrollar megaloblastosis.
 Digitálicos: La espironolactona aumenta su vida media
 AINES: disminuyen su actividad diurética
Diuréticos Osmóticos:
 Ciclosporina: Potencia su nefrotoxicidad
 Digitálicos: aumenta riesgo de su toxicidad

CONCLUSIONES

  1. La facultad de aumentar la diuresis por ciertos fármacos, fue
    descubierta de un modo accidental y sirvió de base para conocer a
    estos fármacos con el nombre de diuréticos. Hoy sabemos que el
    efecto inicial, primario, de casi todos los diuréticos, es aumentar la
    cantidad de sodio en la orina definitiva, siguiendo a este sodio el
    agua, por simple ósmosis. Conocemos también ciertos enzimas u
    hormonas que actúan sobre el paso de los electrolitos a nivel tubular.
    Estos conocimientos han facilitado el descubrimiento de fármacos
    diuréticos específicos, al mismo tiempo, un mejor estudio de la
    función renal ha permitido una explicación satisfactoria por qué de
    algunos de los efectos secundarios de ciertos diuréticos.

  2. Hoy podemos emplear una serie de diuréticos según su lugar de
    acción, su mecanismo de actuación, su poder diurético o sus efectos
    secundarios. El uso exclusivo de estos fármacos en los estados
    edematosos ha sido superado, habiendo pasado a ocupar un lugar
    importante en el tratamiento de otros cuadros, unos con cierta
    relación con el edema, como es la hipertensión; otros sin ninguna
    relación con los estados edematosos.

  3. Los diuréticos son de los pocos grupos de fármacos que han
    aumentado su campo de actuación, fuera de las indicaciones iniciales
    para las que fueron descubiertos. La amplia gama de cuadros
    clínicos en los que pueden ser empleados, así como el utilizar como
    positivos algunos de sus efectos secundarios; los convierten en un
    importante grupo de fármacos de fácil utilización en numerosas
    ramas de la medicina. No debemos olvidar que su mecanismo de
    actuación es en todos los casos antifisiológico, ya que inhibe unas
    reacciones normales de la fisiología del túbulo renal. Po ello, para
    conseguir los efectos deseados y evitar complicaciones
    desagradables deben de ser empleados bajo la selección apropiada
    del fármaco ideal para cada caso.

  4. La eficacia terapéutica de los diuréticos viene determinada por el
    balance entre sus acciones farmacológicas y sus efectos
    secundarios. Para optimizar las primeras es preciso individualizar
    cada paciente y cada diurético. Para minimizar las segundas es
    preciso conocer adecuadamente la farmacocinética y la
    farmacodinamia de estos compuestos.

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