Metformina y culturismo

Necesito tiempo para mirarlo tranquilamente, no puedo dar una respuesta clara pues por una parte incrementa la cantidad de glucosa absorbida por el tejido muscular, por otra inhibe la utilización de glucosa por la mitocondria pero ésto lleva a un incremento de las mitocondrias y a un aumento del uso de la grasa como sustrato (lo cual es uno de los efectos positivos en estudios que se han hecho buscando pérdida de grasa).

Por otra parte, en referencia a lo dicho por @thebosswaco, yo no domino el tema de mecanismos enzimáticos y todavía al leer y ver los esquemas de reacciones me resulta un poco chino como para saber en qué se parecen un fármaco y este suplemento. Dichos mecanismos vienen descritos en este pedazo artículo. Aparece rápido si buscáis “BBR”.

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Esto solo como duda, tenía entendido y puede que me equivoque, que la metformina basicamente bloqueaba parte de la absorción intestinal de glúcidos por una parte, y por otra aumentaba la sensibilidad a la insulina lo que hacía que con menos insulina se introdujera la glucosa del torrente a musculos, hígado…
Además de inhibir la glucogénesis hepatica.
La inhibición del complejo I mitocondrial resulta en defectos en AMPc y señalización de la protein cinasa A en respuesta al glucagón. La estimulación de la protein cinasa activada 5’AMP, aunque dispensable para el efecto hipoglucemiante de la metformina, confiere sensibilidad a la insulina, principalmente por modulación del metabolismo lipídico.
En resumen a nivel molecular:

Es sabido que la guanidina, las biguanidas y la fenformina disminuyen el consumo de oxígeno mitocondrial. Esto sugiere que las mitocondrias son un importante sitio de acción de los agentes basados en guanidinas.

Otra acción importante de las biguanidas es la disminución de la gluconeogénesis. Los estudios sobre derivados de la guanidina comenzaron a realizar la conexión entre la inhibición de la respiración mitocondrial con la disminución de la gluconeogénesis. La metformina tiene poco impacto sobre los niveles celulares de ATP. Se observó que la magnitud de la inhibición de la gluconeogénesis se correlaciona con el grado de inhibición de la cadena respiratoria. Esto sugiere que la depleción de energía celular que produce la
metformina resulta en un flujo insuficiente de ATP necesario para llevar a cabo la gluconeogénesis hepática que requiere energía.

La inhibición mitocondrial también aporta una explicación posible para la acidosis láctica asociada con el uso de metformina. Luego de la inhibición
de la cadena respiratoria se produciría acumulación de lactato proveniente de la glucólisis. La acidosis láctica es mucho menos frecuente con la metformina que con la fenformina y la buformina.

Esto podría deberse a que la inhibición mitocondrial producida por la metformina es limitada en el tiempo y depende de que la mitocondria esté activa.

La proteinquinasa activada por AMP cíclico (AMPK) es un sensor de la energía celular y regulador de la homeostasis energética. La AMPK se activa por estrés energético al aumentar la elación ADP/ATP o AMP/ATP. Esto se produce mediante la disminución de la producción catabólica de ATP (por privación de nutrientes y exposición a toxinas mitocondriales) o al promover el consumo de ATP (por ejemplo, por contracción muscular).

Se considera que la AMPK podría ser un efector molecular importante de la metformina debido a que el fármaco produce una reducción de la relación ATP/ADP en los hepatocitos. También se debe tener en cuenta que el efecto de la activación de la AMPK (promover la captación de glucosa y la oxidación de ácidos grasos en el músculo, inhibición de la síntesis de lípidos en el hígado)
simula el efecto terapéutico de la metformina. Se demostró que la metformina estimula la AMPK y esta estimulación se asocia con la inhibición de la producción de glucosa en los hepatocitos de ratas.

El tratamiento con metformina disminuye los niveles de la proteína fijadora 1 de elementos regulatorios que constituye un factor lipogénico importante. Sumado a esto, se informó que la metformina aumenta la oxidación de ácidos grasos en los hepatocitos. La quinasa hepática B1 (LKB1) es una proteína supresora de tumores y una quinasa anterior a la AMPK. Se observó que la activación de la AMPK inducida por la metformina se redujo en los ratones con mutación de la LKB1 y el tratamiento con metformina no produjo un efecto hipoglucemiante en ratones carentes del gen LKB1.

Otros investigadores propusieron que la vía de señalización LKB1-AMPK controla la expresión de los genes de la gluconeogénesis mediante la regulación de la transcripción de coactivadores.
Entre éstos se encuentra principalmente el coactivador de la transcripción regulado por la proteína fijadora del elemento de respuesta al AMPc tipo 2.
En ayunas, este coactivador se encuentra desfos- forilado y se localiza en el núcleo, donde estimula la transcripción de los genes de las enzimas que
intervienen en la gluconeogénesis. Entre éstos se incluyen el coactivador 1alfa del receptor activado por el factor proliferador de peroxisomas gamma y la posterior activación de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa y la glucosa-6-fosfatasa.

La metformina no se metaboliza y se excreta por la orina y la bilis sin modificaciones. La farmacocinética de este fármaco se determina por su transporte activo mediante transportadores de cationes orgánicos. Los miembros de esta familia de transportadores determinan la tasa de absorción, transportan la metformina dentro del hepatocito y desde el hepatocito hacia la bilis y, finalmente, hacia el epitelio del túbulo renal y hacia el túbulo.

Los efectos potentes y preferenciales de la metformina sobre el hígado pueden explicarse por el hecho de que el fármaco alcanza, en la vena porta, concentraciones importantes. Esto produce que sus niveles en el hígado sean mayores que en otros órganos o tejidos.

La metformina tiene un efecto protector a nivel del endotelio vascular, lo que posiblemente explica los beneficios cardiovasculares del fármaco.
Esto podría reflejar un beneficio indirecto debido a la reducción del flujo hepático de glucosa y la insulina circulante. También podría reflejar la acción directa de la metformina sobre el endotelio vascular, posiblemente al activar la AMPK, producir el aumento en la síntesis de óxido nítrico y la disminución de las especies reactivas de oxígeno.

Los estudios genéticos con ratones demostraron que no se requiere la AMPK para la acción hipoglucemiante de la metformina. Se propuso que existirían mecanismos independientes de dicha enzima que podrían ser los responsables del efecto terapéutico del fármaco. Se observó que un mimético del AMP suprimió la producción de glucosa en los hepatocitos de animales carentes del gen de la AMPK.

Esto indica que es el AMP en sí mismo, pero no la enzima AMPK, el que podría desempeñar un papel importante en la inhibición de la producción hepática de glucosa.
También se demostró que la metformina produce una disminución en los niveles de ATP con un aumento concomitante en los valores de AMP.

Se encontró que existe una correlación fuerte entre la magnitud de la reducción de ATP y la inhibición de la producción hepática de glucosa.

La gluconeogénesis es un proceso que consume energía, dado que se requieren 6 moléculas de ATP por molécula de glucosa generada.
La metformina y la fenformina antagonizan los efectos del glucagón sobre la adenilato ciclasa, por lo que disminuyen los niveles de AMPc dependiente de glucagón. Esto produce la disminución de la activación concomitante de la vía de la proteinquinasa dependiente de AMPc (conocida como proteinquinasa A). Esta es una vía fundamental que controla el programa gluconeogénico durante el ayuno.

Conclusiones

El modelo más aceptado de la acción hipogluce miante de la metformina es mediante la supresión de la gluconeogénesis hepática, que tiene lugar principalmente como consecuencia de la inhibición mitocondrial. La AMPK que se activa en respuesta a los inhibidores mitocondriales, entre los que se incluye la metformina, se propuso como un efector importante del fármaco.

Sin embargo, los estudios genéticos recientes realizados con ratones indicaron que la supresión de la gluconeogénesis podría depender en forma más directa de la tasa de respiración mitocondrial y de respuestas celulares independientes de la AMPK debidas a reducciones de la disponibilidad de ATP, como los efectos recientemente descritos sobre la vía de señalización del AMPc-proteinquinasa A.

Sumado a esto, la AMPK podría ejercer un papel importante en los efectos a largo plazo de la metformina al mejorar el metabolismo lipídico y la función mitocondrial en el hígado.

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PD: echaré un vistazo a lo de la berberina.

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Si os sirve de referencia
Analítica post ptc
Usando 1/2 metformina desayuno y 1/2 metformina cena
Shbg en rango

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No entiendo cuál es la duda.

Por otra parte indicar que ese párrafo (bueno, al igual que el resto de lo que estoy diciendo de este tema) es solamente en cuanto a cómo afecta al rendimiento aeróbico por su efecto sobre las mitocondrias, por ello que haya resumido los conceptos clave que más parecen tener que ver: el aumento de la sensibilidad a la insulina que se traduce en el aumento de glucosa absorbida en tejido muscular y la interacción enzimática sobre la producción de ATP a partir de glucosa.

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¿El VO2 máx no salía en la analítica no? :innocent:

Gracias. En lo que respecta al SHBG la metformina si que es cierto que aumenta ésta. Así que suponiendo que en tu ciclo estuvieras con la SHBG por debajo del límite inferior, está bien saber que con el uso de metformina te llevó unas semanas ponerla en su sitio.

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“La metformina corrige el exceso de hGH al activar las vías de forma contra reguladora, es una especie de “tira y afloja” bioquímico. Existen investigaciones sobre el uso de metformina en ciertas condiciones asociadas con un aumento en HC/IGF-1 y el síndrome de ovario poliquístico (SOP) y acromegalia/gigantismo.”

Esto quiere decir que si estas con hGH exógena la metformina podría ser perjudicial por corregir el exceso?

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Corrige en cierta medida los efectos hiperglucemiantes del exceso de HGH.

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ah ok, pero entonces no elimina el exceso de hGH no?

No, esto solo es posible mediante anticuerpos monoclonales.

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ok, muchas gracias por la aclaración

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Mecanismos sobre la mitocondria de metformina y de berbernina, respectivamente.

Le he estado echando un ojo y me sigue pareciendo chino mandarín. Lo poco que saco en claro es que son mecanismos de acción distintos y que la berberina no tendría porque tener esa contra de inhibir la adaptación de las mitocondrias e incluso podría ser al revés: a más dificultad se regulan al alza en cantidad. La metformina actúa inhibiendo la NADH deshidrogenasa (abajo llamado “complex 1 of the respiratory chain”) mientras que la berberina (ojo que intento relacionar los dos párrafos de la berberina con mis poquitos conocimientos en química entendiendo que esos electrones modifican el potencial, pero puedo estar errando y que sean dos mecanismos distintos) afecta al transporte de electrones disminuyendo así el potencial de la membrana mitocondrial (que entiendo que dificulta ciertas reacciones químicas en la producción de ATP).

HOLA. NECESITAMOS UN BIOQUÍMICO EN FOROMÚSCULO :sweat_smile::sweat_smile:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1221104/pdf/10839993.pdf

Although metformin is widely used for the treatment of non-insulin-dependent diabetes, its mode of action remains unclear. Here we provide evidence that its primary site of action is through a direct inhibition of complex 1 of the respiratory chain. Metformin(50 microM) inhibited mitochondrial oxidation of glutamate+malate in hepatoma cells by 13 and 30% after 24 and 60 h exposure respectively, but succinate oxidation was unaffected. Metformin also caused time-dependent inhibition of complex 1 in isolated mitochondria, whereas in sub-mitochondrial particles inhibition was immediate but required very high metformin concentrations (K(0.5),79 mM). These data are compatible with the slow membrane-potential-driven accumulation of the positively charged drug within the mitochondrial matrix leading to inhibition of complex 1. Metformin inhibition of gluconeogenesis from L-lactate in isolated rat hepatocytes was also time- and concentration-dependent, and accompanied by changes in metabolite levels similar to those induced by other inhibitors of gluconeogenesis acting on complex 1.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5509453/

BBR has been shown in some studies to localize to the mitochondria and inhibit the electron transport chain and activate AMPK. The effect of BBR on the premature stress-induced senescence that is induced by the chemotherapeutic drug mitoxantrone has been examined. BBR was determined to inhibit senescence by analysis of senescence-associated beta galactosidase, p21Cip1 induction, gamma H2AX expression and levels of ribosomal S6 protein phosphorylation. BBR was determined to alter gero-conversion from the process of cell cycle arrest to the induction of senescence. This was determined to be due to targeting the activity of mTOR/S6 and the generation of ROS

BBR has been shown to decrease mitochondrial membrane potential and intracellular ATP levels. BBR induces AMPK activation and inhibits mTORC1 phosphorylation by suppressing phosphorylation of S6K at Thr 389 and S6 at Ser 240/244. BBR also suppresses ERK activation in MIA-PaCa-2 cells in response to fetal bovine serum, insulin or neurotensin stimulation. Activation of AMPK is associated with inhibition of the PI3K/PTEN/Akt/mTORC1 and Raf/MEK/ERK pathways which are associated with cellular proliferation. The effects of low doses of BBR (300 nM) on MIA-PaCa-2 cells were determined to be dependent on AMPK as knockdown of the alpha1 and alpha2 catalytic subunits of AMPK prevented the inhibitory effects of BBR on mTORC1 and ERK activities and DNA synthesis. In contrast, higher doses of BBR inhibited mTORC1 and ERK activities and DNA synthesis by AMPK-independent mechanisms [223, 224].

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Basicamente la berberina activa la AMPK.
Esta enzima participa en procesos de producción de energía como la glucólisis, la oxidación de lípidos y la gluconeogénesis, por esto la AMPK ha sido considerada para tratar enfermedades como la diabetes mellitus y de ahí el potencial uso de berberina. Se entiende que la berberina facilita el uso de sustratos energéticos para formar ATP. Además debido a esto indirectamente baja los niveles de trigliceridos y glucosa en sangre con multiples beneficios (aumenta sensibilidad a la insulina y es hipocolesterolemiante).

Uno de los efectos hipoglucémicos de la berberina se relaciona con su capacidad para inhibir una enzima denominada DPP-4 (dipeptidil peptidasa 4), algo que curiosamente imitan «modernos» fármacos antidiabéticos como la linagliptina.
La DPP4 desempeña un rol mayor en el metabolismo de la glucosa. Es responsable por la degradación de las incretinas tales como el GLP-1.
Adicionalmente, parece funcionar como un supresor en el desarrollo de cáncer y tumores.
Las incretinas son una serie de hormonas que se producen en el intestino en respuesta a la ingesta de alimentos. Uno de sus efectos más importantes es la secreción de insulina por el páncreas y la disminución en los niveles de glucosa en sangre. Su acción se observa en la absorción de las grasas, la cual posteriormente es transformada en ácidos grasos y glucógeno plasmático.

Las dos incretinas principales son el polipéptido inhibidor gástrico GIP y el péptido similar al glucagón tipo 1 GLP-1.
Tanto el GIP como el GLP-1 actúan sobre el páncreas y estimulan la producción de insulina. Debido a ello disminuyen la glucemia, pues la insulina es la principal hormona hipoglucemiante.

El GLP-1 tiene también otras acciones: Inhibe la secreción de glucagón (hormona que eleva la glucemia) , retrasa el vaciamiento del estómago y disminuye el consumo de alimentos.

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Te agradezco el aporte que explica con claridad ciertos beneficios (y que bien pinta eh?) pero te recuerdo que el objeto de la discusión era ver si la berberina tenía ese efecto negativo de la metformina sobre la adaptación al ej. aeróbico de las mitocondrias. Ojalá que alguien con formación suficiente en bioquímica pudiera contrastar mi conclusión de ayer.

Abriendo el tema de este suplemento, qué interesante lo del GLP-1 en periodos de restricción calórica. Es un plus enorme que retrase el vaciado gástrico y, por su mecanismo de acción, muy oportuno contrarestando los efectos hiperglucemiantes del uso exogeno de hgh.

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El resumen es que son mecanismos distintos y la berberina no inhibe la adaptación mitocondrial que mencionas. Además:

-No provoca acidosis láctica en diabéticos.
-No afecta a los niveles de testosterona.
-No reduce la absorción de dos nutrientes esenciales, la vitamina B9 y la vitamina B12.
-La berberina reduce la tasa de azúcar en sangre igual de bien que la metformina.
-La berberina disminuye los lípidos sanguíneos (colesterol, triglicéridos) mejor que la metformina.

Lberberina permite aumentar la absorción de la glucosa por parte de las células, así como aumentar la sensibilidad a la insulina y reducir la producción de glucosa por parte del hígado.

En las personas que tienen problemas cardiovasculares, la AMPK aumenta la combustión de los lípidos en las mitocondrias. Estimula la producción de óxido nítrico, que relaja los músculos de las arterias, a la vez que aumenta la circulación sanguínea, disminuye la presión arterial y protege contra la arterioesclerosis.

Las únicas contraindicaciones atañen a las mujeres embarazadas…

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Ponme dos sacos de berberina. Shut up and take my money. :grin:

Estaba pensando si añadirla a la dieta que estoy haciendo: hipocalorica, baja en grasa pero sin bajar mucho los CHs… Y si, lo añado al combo. ¡Gracias por toda la info!

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Yo uso la de Yamamoto, ahora la a sacado sola, la que yo tengo es en combo con ala y más cosas, aunque también uso metformina jjj metfor ayunas y noche y berberina pre merienda que es la toma cercana al entreno.

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El problema de la berberina para mi es el precio… la veo cara en todos lados. Sabeis si puede dar problemas estomacales como pasa con la metformina?

En teoría no, es de los mayores pluses que tiene, yo por suerte no tengo problema con la metfor meta la dosis que meta y en el momento que sea.

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eL QUE USO YO

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