Prostaglandinas, base teórica


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Una prostaglandina es cualquier miembro de un grupo de compuestos lipídicos de ácidos grasos y que tienen importantes funciones en el organismo. Cada prostaglandina contiene 20 átomos de carbono, incluyendo un anillo ciclopentano. Son mediadores, y tienen diversos efectos fisiológicos muy potentes. A pesar de que técnicamente son hormonas, rara vez son clasificadas como tales.

Las prostaglandinas, junto con los tromboxanos y las prostaciclinas, forman la clase prostanoide de los derivados de ácidos grasos. La clase prostanoide es una subclase de los eicosanoides. El nombre “prostaglandina” deriva de la glándula prostática. En 1935, el fisiólogo sueco Ulf von Euler, e independientemente MW Goldblatt, aislaron por primera vez la prostaglandina a partir del fluido seminal, y se pensó que eran parte de las secreciones de la próstata. En realidad las prostaglandinas son producidas por las vesículas seminales. Más tarde se demostró que muchos otros tejidos segregan prostaglandinas para diversas funciones.

BIOSÍNTESIS

Las prostaglandinas se encuentran en prácticamente todos los tejidos y órganos. Son lípidos mediadores autocrinos y paracrinos que actúan sobre las plaquetas, el endotelio, las células uterinas y los mastocitos, entre otros. Se sintetizan en las células a partir de los ácidos grasos esenciales.
En 1971, se determinó que medicamentos como la aspirina pueden inhibir la síntesis de prostaglandinas. En 1982, los bioquímicos Sune K. Bergström, Bengt Samuelsson y John R. Vane recibieron conjuntamente el Premio Nobel de Fisiología y Medicina por su investigación sobre las prostaglandinas.

La fosfolipasa-A 2 crea un intermediario, que pasa a la ruta de la ciclooxigenasa o la lipoxigenasa para formar cualquiera de las prostaglandinas y tromboxano o leucotrienos. La ruta de la ciclooxigenasa produce tromboxano, prostaciclina y prostaglandinas D, E y F. La ruta de la lipoxigenasa está activa en los leucocitos y en los macrófagos, y sintetiza leucotrienos.

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LIBERACIÓN DE PROSTAGLANDINAS DE LA CÉLULA

Inicialmente se creía que las prostaglandinas salían de las células a través de difusión pasiva, debido a su alta lipofilia. El descubrimiento del transportador de prostaglandina PGT, SLCO2A1, que media la captación celular de prostaglandinas, ha demostrado que la difusión no puede explicar la penetración de las prostaglandinas a través de la membrana celular. También se ha demostrado que la liberación de prostaglandinas está mediada por un transportador específico, la proteína 4 de resistencia a múltiples fármacos (MRP4, ABCC4), que hidroliza el ATP. No está claro si la proteína MRP4 es el único transportador que libera prostaglandinas a partir de las células.

CICLOOXIGENASAS

Las prostaglandinas se producen tras la oxidación secuencial de ácido araquidónico, ácido dihomo-gamma linolénico (DGLA) o ácido eicosapentaenoico (EPA) mediante ciclooxigenasas (COX-1 y COX-2) y prostaglandinas sintasas terminales. El dogma clásico es el siguiente:

  • La COX-1 es responsable de los niveles base de prostaglandinas.
  • La COX-2 produce prostaglandinas a través de estimulación.

Sin embargo, mientras que la COX-1 y COX-2 se encuentran en los vasos sanguíneos, el estómago y los riñones, los niveles de prostaglandinas aumentan mediante la COX-2 en los escenarios de la inflamación. Una tercera forma de COX, la COX-3, ha sido identificada, pero su función exacta aún no se ha determinado.

La prostaglandina E2(PGE2) se genera a partir de la acción de la prostaglandina E sintasa sobre la prostaglandina H2 (PGH2). Se han identificado varias prostaglandinas E sintasas. Hasta la fecha, la prostaglandina E1 sintasa microsomal se perfila como una enzima clave en la formación de PGE2.

OTRAS PROSTAGLANDINAS SINTASAS TERMINALES

Se han identificado enzimas prostaglandinas sintasas terminales que son responsables de la formación de otras prostaglandinas. Por ejemplo, las prostaglandinas D sintasas hematopoyéticas y lipocalinas (hPGDS y lPGDS) son responsables de la formación de PDG2 a partir de PGH2. Del mismo modo, la prostaciclina (PGI2) sintasa (PGIS) convierte la PGH2 en IGP2. También se ha identificado una tromboxano sintasa (TxAS). La prostaglandina H sintasa (PGFS) cataliza la formación de 9α,11β-PGF2α,β a partir de PGD2, y de PGF2α a partir de PGH2 en presencia de NADPH. Esta enzima ha sido recientemente cristalizada en complejo con PGD2 y bimatoprost (un análogo sintético de PGF2α).

Funciones de las prostaglandinas

Hasta el momento se han reconocido nueve receptores de prostaglandinas en diferentes tipos de células. Las prostaglandinas se enlazan a una subfamilia de receptores transmembrana de la superficie celular, los receptores acoplados a proteína G. Estos receptores se denominan DP1-2, EP1-4, FP, IP, y TP, que hace referencia al receptor que enlaza la correspondiente prostaglandina (por ejemplo, los DP1-2 se unen a los receptores de PGD2).

Esta variedad de receptores significa que las prostaglandinas actúan en diversas células, y tienen una amplia variedad de acciones:

  • Causan constricción o dilatación en las células musculares lisas del tejido vascular.
  • Causan agregación o desagregación de las plaquetas.
  • Sensibilizan las neuronas espinales al dolor.
  • Disminuyen la presión intraocular.
  • Regulan la mediación inflamatoria.
  • Regulan el movimiento de calcio.
  • Controlan la regulación hormonal.
  • Controlan el crecimiento celular.

El tromboxano alfa-2 (TxA2) causa vasoconstricción y agregación plaquetaria, mientras que la prostaciclina (PGI2) provoca la acción contraria: vasodilatación e inhibición de la agregación de plaquetas. Las prostaglandinas PGD2, PGE2 y PGF2 actúan en el tono y la permeabilidad vascular.

Las prostaglandinas son potentes, pero tienen una corta vida media antes de inactivarse y excretarse. Por lo tanto, ejercen sólo una función paracrina (activa a nivel local) o autocrina (actuando en la misma célula de la que se sintetiza).

La inhibición de la síntesis de prostaglandinas es el mecanismo de acción de una clase de fármacos anti-inflamatorios, antipiréticos y analgésicos: los AINEs, que son medicamentos muy usados tales como el ibuprofeno y el paracetamol.

Tipos de prostaglandinas

En la siguiente tabla se indican los diferentes tipos de prostaglandinas existentes junto con el nombre de su receptor y la función que ejercen.

USOS CLÍNICOS DE LAS PROSTAGLANDINAS

Las prostaglandinas sintéticas se utilizan para:

  • Inducir el parto o el aborto (PGE2 o PGF2, con o sin mifepristona, un antagonista de la progesterona).

  • Evitar el cierre del ductus arteriosus patente en los recién nacidos con particulares defectos cardíacos cianóticos (PGE1).

  • Prevenir y tratar úlceras pépticas (PGE)

  • Como vasodilatador en el fenómeno de Raynaud grave o la isquemia de una extremidad.

  • En la hipertensión pulmonar.

  • En el tratamiento del glaucoma (como en la solución oftálmica bimatoprost, una prostamida sintética análoga con actividad hipotensora ocular).

  • Tratar la disfunción eréctil o en la rehabilitación del pene después de cirugía (PGE1 como alprostadil).

  • Tratar la retención de huevos en las aves pequeñas.

INHIBICIÓN DE LAS PROSTAGLANDINAS

Los inhibidores de las prostaglandinas se utilizan para diversos usos farmacológicos, principalmente como anti-inflamatorios, analgésicos y antipiréticos. Ejemplos de antagonistas de las prostaglandinas son los siguientes:

  • AINEs (inhiben la ciclooxigenasa).
  • Corticosteroides (inhiben la producción de fosfolipasa A2).
  • Inhibidores selectivos de la COX-2 o coxibs.

AINEs y coxibs

Tanto los AINEs como los coxibs pueden aumentar el riesgo de infarto de miocardio si se toman durante más de 18 meses. Una de las nuevas hipótesis que puedan explicar este efecto adverso cardiovascular es que los coxibs crean un desequilibrio en el TxA2 (tromboxano) y la PGI2 (prostaciclina) circulantes. Un aumento en la proporción de TxA2/PGI2 podría dar lugar a un incremento de la agregación plaquetaria y una desregulación en la homeostasis de las plaquetas.

Aspirina

Mientras que los AINEs y los coxibs inhiben las prostaglandinas de manera reversible, la aspirina lo hace de forma irreversible. La capacidad de la aspirina para inhibir la producción de prostaglandinas y tromboxanos es debida a su inactivación irreversible de la enzima ciclooxigenasa (COX). La ciclooxigenasa es necesaria para la síntesis de prostaglandina y tromboxano. La aspirina actúa como un agente acetilante, donde un grupo acetilo se enlaza covalentemente a un residuo serina en el sitio activo de la enzima COX.

Prostaciclina (PGI2)

La prostaciclina (PGI2) es una prostaglandina cuya fórmula química es C20H32O5, miembro de la familia de los lípidos llamados eicosanoides. A la prostaciclina sintética, que se utiliza como medicamento, también se le llama epoprostenol.

La prostaciclina se produce en las células del endotelio por la acción de la enzima prostaciclina sintasa sobre la prostaglandina H2.

Aunque la prostaciclina se considera un mediador independiente, se le llama PGI2 (prostaglandina I2) en la nomenclatura de los eicosanoides, y es miembro de los prostanoides (prostaglandinas y tromboxano). Su masa molecular es de 352,47 g/mol.

La enzima prostaciclina sintasa también puede actuar sobre la prostaglandina PGH3, produciendo prostaciclina PGI3. El término «prostaciclina» generalmente se refiere a la PGI2. La PGI2 proviene del ácido araquidónico (omega-6) y la PGI-3 del ácido eicosapentaenoico (omega-3).

La prostaciclina fue descubierta en 1976 por un equipo de investigadores anglo-polacos (entre ellos Gryglewski y Szczeklik).

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

La principal acción de la prostaciclina es evitar la agregación de plaquetas. También es un vasodilatador eficaz. Tiene efectos opuestos al tromboxano, lo que sugiere un mecanismo homeostático entre estas dos hormonas en respuesta a la lesión de un vaso sanguíneo.

El iloprost se utiliza como vasodilatador por inhalación, y el epoprostenol por perfusión.

EFECTOS

La prostaciclina se une al receptor IP (receptor acoplado a la proteína G) y actúa en eventos inflamatorios y vasculares.

Inflamación

La PGI2, junto con la PGE2, está implicada en la inflamación. Aumenta la hinchazón de tejidos y el flujo sanguíneo (con enrojecimiento asociado), y refuerza el dolor (algo que también causan otras sustancias inflamatorias como la bradiquinina o la histamina) en las terminaciones nerviosas nociceptivas. Los receptores IP sensibles de las neuronas aumentan la actividad de la adenilatociclasa y las fosfolipasas A, modulando la actividad de los canales iónicos y la liberación de neurotransmisores mediante la activación de una enzima quinasa A y una quinasa C.

Sistema cardiovascular

La síntesis de prostaciclina es importante para el equilibrio normal del flujo sanguíneo. Inhibe la agregación de plaquetas, actúa como vasodilatador y disminuye la presión arterial.

Pulmones

En los pulmones, la prostaciclina produce dilatación de los bronquios.

Dinoprostona (PGE2)

La dinoprostona es una forma natural de la prostaglandina E2(PGE2). Funciona enlazándose al receptor de la prostaglandina E2 y activándolo. Se sintetiza a partir de la prostaglandina H2 mediante la enzima prostaglandina E sintetasa.

La dinoprostona tiene efectos importantes en el parto y también estimula a los osteoblastos para que liberen factores implicados en la resorción ósea por parte de los osteoclastos.

Al igual que otras prostaglandinas, la dinoprostona puede ser utilizada como abortivo.

Se vende bajo el nombre comercial de Cervidil (de Forest Laboratories, Inc), Prostin E2 (de Pfizer Inc) y Propess (de Ferring Pharmaceuticals), y como supositorio vaginal para preparar el cuello del útero en el parto.

EFECTOS

La prostaglandina E2 se une a cuatro formas de receptores acoplados a proteína G (EP1-EP4), dando lugar a diferentes efectos.

Inflamación

La dinoprostona, junto con la prostaciclina, está implicada en el proceso de inflamación (ver el artículo sobre la prostaciclina).

Fiebre

Los lipopolisacáridos bacterianos y la interleucina-1β estimulan las enzimas ciclooxigenasa-2 y prostaglandina E sintasa en las células endoteliales de la barrera hematoencefálica. La dinoprostona se difunde en la región del organum vasculosum laminae terminalis (OLVT) del hipotálamo, donde se controla la reacción de fiebre.

Sistema inmunitario

Las células del sistema inmune, como los macrófagos y los monocitos, estimuladas por los mediadores de la inflamación, secretan grandes cantidades de PGE2 junto con TXA2. Los neutrófilos secretan cantidades moderadas de PGE2, mientras que los linfocitos y mastocitos (que forman la prostaglandina D2) no secretan PGE2.

Hay diferentes células tumorales que secretan grandes cantidades de PGE2; debido a esto se piensa que el sistema inmune puede ser inhibido con el cáncer.

Estómago

La PGE2 protege las células de la mucosa y del músculo liso del estómago, principalmente a través de una combinación de tres mecanismos:

  • Reduciendo la secreción de ácido gástrico por parte de las células parietales del estómago.
  • Aumentando el flujo sanguíneo en la mucosa gástrica.
  • Estimulando la liberación de moco viscoso y bicarbonato.

El riesgo de úlcera de estómago aumenta cuando las enzimas ciclooxigenasas (COX-1 y COX-2) se inhiben con la medicación (por ejemplo con los analgésicos AINEs) y reducen las prostaglandinas en el estómago.

La dinoprostona también estimula los receptores EP1 de las células musculares lisas del estómago, provocando su contracción. Aumenta la acción de la evacuación intestinal.

Sistema cardiovascular

La PGE2 aumenta la permeabilidad vascular. A diferencia de la prostaciclina, la dinoprostona puede provocar vasoconstricción o vasodilatación dependiendo de su activación, del tipo de receptores y las células musculares lisas donde actúan.

Riñones

El riñón produce hasta 20 veces más dinoprostona que la corteza renal y tiene efecto diurético. El diferente flujo sanguíneo en el riñón que se produce con diversas enfermedades (insuficiencia cardíaca, cirrosis hepática, insuficiencia renal) depende de la dinoprostona y la prostaciclina. Por lo tanto, hay riesgo de un grave trastorno circulatorio del riñón cuando las prostaglandinas son inhibidas por los AINEs. Esto es especialmente así cuando se inhibe la ciclooxigenasa-1.

La dinoprostona también inhibe la reabsorción de sodio en el sistema tubular.

En las células epiteliales del mesangium glomerular también se forma PGE2 y prostacilina (sobre todo de la ciclooxigenasa-2), donde estimulan la secreción de renina.

Pulmones

La dinoprostona (como la prostaciclina) es un broncodilatador débil. En los pulmones se estimula especialmente la ciclooxigenasa-2, que conduce a la formación de dinoprostona (junto con cantidades más pequeñas de prostaciclina, tromboxano y PGF2α). Sin embargo, el papel de las prostaglandinas como medicamento para el asma aún está poco claro en la práctica, ya que no se logra un efecto significativo. La aspirina empeora el asma a menudo (a través de una mayor formación de leucotrienos por una suspensión de la ciclooxigenasa).

Sistema Nervioso Central

En la médula espinal, la dinoprostona sensibiliza al dolor. En el hipotálamo, provoca un aumento de la temperatura corporal (como fiebre) y un mayor estado de alerta.

Otros efectos

En los huesos, la dinoprostona aumenta la resorción ósea.

Otro de sus efectos es la inhibición de la lipólisis.

Dinoprost (PGF2α)

El dinoprost (prostaglandina F2α o PGF2α) es una forma natural de prostaglandina que se utiliza en medicina para inducir el parto y como abortivo. El PGF2α actúa enlazándose al receptor F2α de la prostaglandina. Este receptor es codificado por el gen PTGFR y es un miembro de la familia de receptores acoplados a proteína G.

Los principales efectos del dinoprost son la contracción uterina y la broncoconstricción. Al activarse el receptor F2α, el dinoprost media en la luteólisis, y también puede participar en la modulación de la presión intraocular y la contracción del músculo liso en el útero y los esfínteres del tracto gastrointestinal.


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Pedazo de post si señor!!!


#3

Cuando tenga un rato hare un articulo relacionando esto con nuestro deporte, bastante interesante. Pero necesito tiempo jajajaja, he subido esto a modo de base para ir directo al grano en el siguiente post.