Uso de hcg en pacientes hipogonadales en edad de fecundar


#1

@Sandokan
http://www.ajandrology.com/article.asp?issn=1008-682X;year=2015;volume=17;issue=2;spage=197;epage=200;aulast=Ramasamy
Compañero Sandokan, te dejo enlace a un estudio que habla los buenos resultados de usar hcg en pacientes hipogonadales sometidos a TRT. Si puedo traducirlo lo colgare en unos días, ahora mismo estoy un poco mal de tiempo.
Un saludo a todos los compañeros.


#2

Muy interesante 250ui hcg parece ideal. Alguien con buen conocimiento de inglés puede traducir este articulo por completo? Me parece una info crucial


#3

Buen aporte


#4

El uso exógeno de testosterona entre los hombres ha aumentado exponencialmente en la última década con un crecimiento de al menos tres veces en los hombres de 40 años o más. La evidencia acumulada demuestra una prevalencia significativa de hipogonadismo en hombres mayores de 45 años, con algunas estimaciones que llegan a 13.8 millones de hombres hipogonadales en los Estados Unidos. Al mismo tiempo, la edad de la paternidad ha ido en aumento. Muchos médicos recurren a la terapia de suplementación con testosterona exógena (TRT) para ayudar a estos hombres con hipogonadismo a controlar los síntomas de disminución de la libido, depresión, fatiga y disfunción eréctil. Desafortunadamente, el uso de testosterona exógena no se limita a tratamientos médicos solos como el uso de testosterona, y otros esteroides anabólicos son bastante comunes entre los atletas jóvenes. En los Estados Unidos, las estimaciones de individuos que usan esteroides anabólicos varían de 1 a 3 millones de personas. Una proporción sustancial de estos son adultos jóvenes. En un estudio de Buckley et al. 6.6% de los estudiantes del último año de la escuela secundaria informaron que usaron, o tenían antecedentes de usar, esteroides anabólicos.

El uso de testosterona exógena, ya sea con fines terapéuticos o de suplementación, tiene consecuencias graves, incluida la disminución de la producción de esperma y la posible azoospermia, lo que afectará la capacidad del hombre para establecer un embarazo. El propósito de esta revisión es doble. La primera es evaluar las terapias potenciales que podrían ayudar a restaurar la producción de esperma en aquellos hombres que tienen infertilidad como resultado del uso de testosterona exógena y la segunda es observar terapias que permitan a un hombre hipogonadal mantener simultáneamente la espermatogénesis, así como recibir TRT y así preservar la capacidad de iniciar un embarazo. Presentaremos una viñeta clínica, analizaremos las opciones de evaluación y manejo, y presentaremos un algoritmo para el tratamiento de hombres con terapia de testosterona que desean preservar la fertilidad.

Viñeta clinica

Un médico de atención primaria remite a un hombre de 42 años y a su esposa G0P0 de 30 años después de que la terapia antidepresiva no haya mejorado los síntomas de fatiga, disminución de la libido, depresión leve y disfunción eréctil progresiva del esposo. Están planeando iniciar un embarazo en los próximos meses. Su evaluación de laboratorio revela una testosterona total en suero (extraída antes de las 10 am) de 175 ng dl − 1 (normal 250-1000), nivel de hormona estimulante del folículo (FSH) de 4 mIU ml − 1 (normal 4-10) y hormona luteinizante (LH) nivel de 6 mIU ml − 1 (normal 4-12). Dos preguntas surgen cuando se considera el tratamiento. ¿Tenemos la capacidad de tratar la testosterona baja de este paciente de forma segura y eficaz? ¿Cómo afectará el tratamiento a la capacidad del paciente para establecer un embarazo?

Epidemiología del hipogonadismo en hombres en edad reproductiva.

Un estudio nacional basado en la población que utilizó “Clinformatics Data Mart” examinó a 10 739 815 hombres de 40 años o más durante un período de 10 años (2001-2011). El estudio encontró que el porcentaje de hombres que recibían TRT se cuadruplicó en hombres de 40 a 49 años y se triplicó en hombres de 50 a 69 años. En otro análisis retrospectivo de 410 019 hombres que iniciaron tratamiento con testosterona, 12% eran hombres de 18 a 39 años, es decir, hombres en edad reproductiva.

Las razones de esta tendencia son multifactoriales e incluyen una creciente población de hombres hipogonadales, el avance de las edades de los hombres que intentan establecer un embarazo y la disminución de los niveles de testosterona observada en estos hombres a medida que envejecen. Harman et al. en su Estudio Longitudinal de Baltimore sobre el Envejecimiento examinó la prevalencia del hipogonadismo según lo define un nivel bajo de testosterona o un índice de testosterona libre, y encontró que los hombres de 20 a 45 años de edad tienen una incidencia de hipogonadismo de 3 a 8%. La edad de los padres por hijo vivo ha aumentado en los últimos 30 años; los padres de 35 a 44 años de edad tienen más nacimientos vivos que en 1980. Los datos que surgen del hipogonadismo en hombres muestran que el hecho de que un porcentaje considerable de hombres mayores de 45 años ha disminuido sus niveles de testosterona. En el estudio, que incluyó 13,8 millones de hombres mayores de 45 años, el 38,7% tenía niveles de testosterona <300 ng dl − 1. [2] El uso de testosterona exógena no se limita a los hombres con niveles bajos de testosterona; También se encuentra entre adolescentes, atletas universitarios y atletas profesionales.

La suplementación con testosterona perjudica la fertilidad

En varones adultos sanos, la producción de testosterona está regulada por el eje hipotalámico-pituitario-gonadal. Los centros corticales superiores en el cerebro señalan al hipotálamo, que a su vez modula la hipófisis anterior mediante la secreción pulsátil de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). La GnRH conduce a la liberación de LH desde la hipófisis anterior, que luego estimula las células de Leydig en los testículos para producir testosterona. A medida que aumentan los niveles de testosterona, se produce una retroalimentación negativa tanto en el hipotálamo como en la hipófisis anterior. El uso de testosterona exógena, por lo tanto, resulta tanto en la regulación endocrina alterada de la liberación de GnRH y LH como en la subsiguiente disminución de la testosterona endógena.

El uso de suplementos de testosterona en hombres en edad reproductiva podría ser una forma de anticoncepción masculina, aunque no sea sistemáticamente eficaz. Si bien no todos los pacientes experimentan estos fenómenos, la testosterona exógena puede provocar la atrofia del epitelio germinal en hombres normales y suprimir la espermatogénesis, lo que lleva a la azoospermia después de 10 semanas de uso. La atrofia testicular no es infrecuente y, por lo general, refleja la pérdida tanto de la espermatogénesis como de la función celular de Leydig. Se puede esperar que los hombres normales se recuperen después de un período de 6-18 meses; sin embargo, los pacientes con espermatogénesis alterada al inicio de la suplementación con andrógenos pueden permanecer azoospérmicos (4% -10%), con consecuencias negativas significativas si el paciente desea tener hijos en el futuro.

La mayoría de las prescripciones para la testosterona no provienen de urólogos practicantes. La prescripción de patrones de testosterona revela que los urólogos son los terceros prescriptores principales de testosterona con un 15.25%, ubicándose detrás de los endocrinólogos (23.73%) y los médicos generales (16.95%). Sorprendentemente, el 25% de los urólogos en una encuesta de la Asociación Americana de Urología (American Urological Association) informó haber usado la terapia con testosterona para el tratamiento de la infertilidad, aunque se sabe que la testosterona tiene un efecto anticonceptivo. Antes de iniciar la terapia con testosterona en hombres que desean mantener la fertilidad, es imperativo que se evalúe un análisis de semen para descartar la infertilidad masculina idiopática o el síndrome de Klinefelter no diagnosticado que se puede descubrir antes de que se inicie la TrT.

Prevención de la infertilidad en hombres hipogonadales que reciben terapia de suplementación con testosterona

Entonces, ¿qué opciones existen para aquellos pacientes que son hipogonadales y requieren TRT para el alivio sintomático? ¿Podemos proteger a estos pacientes de volverse estériles como resultado del impacto negativo de la testosterona exógena en el eje hipotalámico-hipofisario-gonadal de estos pacientes?

Terapia de gonadotropina coriónica humana

Un elemento crítico conocido en el desarrollo de una espermatogénesis saludable es la alta testosterona intratesticular. En los hombres que usan testosterona exógena, estos niveles pueden disminuir considerablemente. La terapia con gonadotropina coriónica humana (hCG) intramuscular es una opción que protege, o al menos disminuye, el impacto que la testosterona exógena tiene en los niveles de testosterona intratesticular. En un ensayo controlado aleatorizado de 29 hombres sanos asignados al azar a cuatro grupos, se administró enantato de testosterona 200 mg por semana más solución salina intramuscular, 125, 250 o 500 UI de hCG en días alternos. Los espermatozoides, los niveles de testosterona intratesticular y las gonadotropinas se midieron el día 0 y el día 21. Los niveles de testosterona intratesticular se eliminaron en un 94% en el grupo de placebo, un 25% en el grupo de tratamiento con 125 IU de hCG y un 7% en el grupo de tratamiento de 250 IU hCG , y aumentaron 26% desde el inicio en el grupo de tratamiento con 500 UI de hCG. Por lo tanto, incluso con dosis suprafisiológicas de reemplazo de testosterona, los niveles saludables de testosterona intratesticular se mantuvieron mediante el tratamiento con hCG en dosis bajas.

Los beneficios de la terapia con hCG no se limitan a mantener niveles saludables de niveles de testosterona intratesticular solo. Estos beneficios también incluyen el mantenimiento de la espermatogénesis en los hombres que reciben suplementos de testosterona. Anteriormente, hemos demostrado la capacidad de la terapia con hCG para mantener la espermatogénesis en hombres que reciben TRT. Cuando se estudiaron retrospectivamente 26 hombres hipogonadales que recibieron TRT a través de parches transdérmicos o inyecciones intramusculares y hCG concomitante con dosis bajas, se evaluaron factores como el suero y la testosterona libre, el estradiol, los parámetros séricos y las tasas de embarazo. Los resultados no mostraron diferencias en los parámetros del semen durante 1 año de seguimiento, y ninguno de los hombres se volvió azoospérmico durante el tratamiento.

Estos estudios indican que las dosis bajas de hCG pueden ser beneficiosas para los hombres que requieren terapia de suplementación con testosterona durante sus años reproductivos y que la TRT intramuscular o transdérmica no necesariamente afecta significativamente la espermatogénesis. Se necesitan más estudios para determinar si este beneficio se mantiene tanto cualitativamente como cuantitativamente.

Moduladores selectivos del receptor de estrógenos

La terapia de testosterona ideal para pacientes masculinos que sufren de hipogonadismo no solo corregiría los signos y síntomas de la deficiencia de andrógenos, como disminución de la libido, disfunción eréctil y depresión, sino que también tendría una farmacocinética predecible y no interferiría con la producción de esperma del paciente. Con el fin de hacer que el tratamiento y el cumplimiento sean más realistas y sostenibles, la terapia para mejorar la testosterona también vendría en una forma que permitiera una vía de administración conveniente y aceptable, preferiblemente en forma de píldora.

Una terapia que puede ayudar a aliviar la azoospermia y evitar la infertilidad asociada con la TRT es el uso de moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM, por sus siglas en inglés). Los SERM son una clase de compuestos que actúan sobre el receptor de estrógeno. Sin embargo, son únicos porque no son agonistas y antagonistas de receptores puros, pero tienen efectos variables según el tipo de tejido. En el cerebro, los SERM son antagonistas de los receptores de estrógeno y actúan para antagonizar los efectos del estrógeno en el hipotálamo y la hipófisis anterior.

El citrato de clomifeno (Clomid) es un SERM compuesto por un isómero trans y un isómero zu de acción más larga. Se usó clínicamente por primera vez en la década de 1960 para mejorar la ovulación, pero se usó fuera de etiqueta para tratar el hipogonadismo secundario y la infertilidad masculina. A través de la modulación de los receptores de estrógeno en el hipotálamo y la hipófisis anterior, el citrato de clomifeno aumenta la producción de LH y FSH, y por lo tanto conduce a una mayor producción de testosterona intra-testicular.

Katz et al. realizó un estudio prospectivo de la eficacia y seguridad del tratamiento prolongado con citrato de clomifeno (la duración promedio del tratamiento fue de 19 meses) en 86 hombres con hipogonadismo clínicamente confirmado. La edad media de los participantes fue de 29 años. El tratamiento se inició con la administración de 25 mg de citrato de clomifeno en días alternos con un nivel objetivo de testosterona sérica total de 550 ± 50 ng dl-1. Para aquellos pacientes que no alcanzaron el nivel objetivo, las dosis se ajustaron hasta 50 mg. Los resultados demostraron un aumento en los niveles de testosterona y gonadotropina, mejoría en los síntomas de hipogonadismo según lo indicado por la deficiencia de andrógenos en el envejecimiento de los varones (ADAM) cuestionario y, lo que es más importante, no hay efectos secundarios importantes asociados con la terapia. Otro estudio de 46 hombres hipogonadales (edad promedio 44 años) con un nivel de testosterona de referencia de 228 ng dl-1 mostró una mejoría clínica cuando se administró terapia con citrato de clomifeno (≥12 meses) ya que las puntuaciones de ADAM mejoraron de 7 antes del tratamiento a 3 después 1 año. Los niveles de testosterona a 1, 2 y 3 años de seguimiento fueron 612 ng dl − 1, 562 ng dl − 1 y 582 ng dl − 1, respectivamente. Además, previamente demostramos un grado similar de satisfacción y síntomas hipogonadales entre los pacientes que usaron citrato de clomifeno en comparación con los pacientes que recibieron gel de testosterona o terapia de inyección de testosterona.

El citrato de ciclomifeno es el isómero trans más potente pero de acción más corta del citrato de clomifeno que inhibe el circuito de retroalimentación negativa del estrógeno en los centros corticales superiores. Se diseñó un estudio aleatorizado, abierto, de dosis fija, de control activo, de prueba de concepto de fase IIB para evaluar la fertilidad en hombres con hipogonadismo secundario que previamente habían sido tratados con gel de testosterona al 1% durante al menos 6 meses. Después de que se suspendió el gel de testosterona al 1%, al grupo de tratamiento se le administraron 25 mg de citrato de enclomifeno, mientras que al grupo de control se le administró gel de testosterona al 1%, y los resultados se compararon a los 3 y 6 meses. El citrato de enclomifeno restauró los recuentos tanto de testosterona como de esperma, mientras que también elevó los niveles de LH y FSH en el grupo de tratamiento. [18] En un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de citrato de enclomifeno, 120 hombres hipogonadales fueron asignados a uno de los cuatro grupos de tratamiento que recibieron 12,5 mg o 25 mg de terapia con citrato de enclomifeno o 1% de gel de testosterona o se asignaron al azar para el grupo placebo, y se evaluaron los puntos finales primarios y secundarios. El criterio de valoración principal fueron los cambios en la testosterona de referencia y los criterios de valoración secundarios incluyeron cambios en los niveles de FSH y LH, seguridad oftálmica y seguridad reproductiva, según lo evaluaron los cambios en la calidad del semen. El estudio encontró que el citrato de enclomifeno fue tan efectivo como el gel de testosterona al 1% para elevar los niveles totales de testosterona y mantener las concentraciones de esperma en niveles cercanos a los del grupo placebo y mucho más altos que los del grupo de tratamiento con gel de testosterona al 1%.

El citrato de enclomifeno puede representar una opción oral para el tratamiento del hipogonadismo en pacientes más jóvenes que desean elevar los niveles de testosterona, al mismo tiempo que mantienen la calidad del semen. Se planean futuros estudios de fase IIIB para verificar la eficacia del citrato de enclomifeno en el mantenimiento de la calidad del semen.

Recuperación de la espermatogénesis en pacientes esteroides suprimidos

Para los pacientes sanos que usan testosterona exógena y no pueden establecer un embarazo debido a la deficiente espermatogénesis, ahora hay soluciones para revertir el impacto negativo de la suplementación con testosterona. En nuestra experiencia, el tratamiento implica la interrupción de la testosterona exógena y la administración de 3000 unidades de hCG (ya sea con el inhibidor de la aromatasa anastrozol o con el modulador selectivo del receptor de estrógeno tamoxifeno o citrato de clomifeno) por vía intramuscular cada 3 días o más. Como se sabe que las dosis más altas de hCG suprimen los niveles de FSH, la administración simultánea de citrato de clomifeno no solo preserva, sino que aumenta la secreción de FSH y LH de la hipófisis anterior. Con tales tratamientos, la azoospermia inducida por testosterona se revirtió con éxito con la terapia con hCG en casi todos los hombres que recibieron tratamiento. Si bien es necesario realizar estudios adicionales, la terapia intramuscular con hCG de todos los días es una opción viable en el tratamiento de hombres que sufren espermatogénesis suprimida debido al reemplazo de testosterona. Sin embargo, la recuperación no es inmediata; La espermatogénesis del paciente volvió en 4-6 meses.

Algoritmo para el tratamiento simultáneo del hipogonadismo y preservación de la fertilidad.

Se puede seguir un algoritmo basado en la evidencia histórica para determinar el curso de tratamiento adecuado para los hombres que desean mantener la fertilidad, pero desean corregir sus síntomas significativos de hipogonadismo con TRT . En los hombres que buscan síntomas de hipogonadismo y niveles bajos de testosterona, la primera pregunta debe ser si se desea la fertilidad. Si no es así, el paciente puede mantener el tamaño testicular agregando 1500 UI de hCG semanalmente. Si el paciente desea mantener un cierto grado de tamaño testicular, puede desconectar la TRT cada 6 meses, con un ciclo de tratamiento de 4 semanas de 3000 UI de hCG en días alternos. Si un hombre desea mantener la fertilidad, se debe realizar un análisis de semen de referencia y analizar el período de tiempo durante el cual el paciente desea establecer un embarazo. Para aquellos pacientes que deseen establecer un embarazo dentro de los 6 meses, debe interrumpirse el tratamiento con testosterona y comenzar el tratamiento con 3000 UI de hCG ± citrato de clomifeno (25 mg al día) y realizar un análisis de semen cada 2 meses. Si el análisis del semen sigue siendo subóptimo y se sigue suprimiendo la FSH, puede considerarse la adición de 75 UI de Gonal f (FSH) a un régimen de hCG. En aquellos pacientes que desean establecer un embarazo dentro de 6 a 12 meses, la terapia con testosterona puede continuarse con 500 UI de hCG en días alternos ± citrato de clomifeno. Aquellos pacientes que deseen establecer un embarazo después de más de 12 meses deben desconectar la testosterona cada 6 meses con un ciclo de 4 semanas de 3000 UI de hCG en días alternos.

Volviendo a la viñeta clínica que introdujo esta discusión, sobre la base de este algoritmo, el hombre con un nivel de testosterona en suero de 175 ng dl − 1, pero deseando establecer un embarazo dentro de los 6 meses podría comenzar con 3000 UI de hCG plus citrato de clomifeno. Esto aumentaría efectivamente sus niveles séricos de testosterona, aliviando la mayoría de los síntomas hipogonadales, mientras mantiene o incluso mejora su capacidad para establecer un embarazo con su esposa.

Conclusiones

La incidencia de la suplementación con testosterona entre los hombres durante sus años reproductivos está aumentando. Existen varias opciones para reiniciar la producción de esperma y para mitigar la supresión de la espermatogénesis después de la TRT, incluida la terapia con hCG. Estas terapias son exitosas pero de una manera dependiente del tiempo. Para aquellos hombres que buscan TRT debido a los síntomas de la deficiencia de andrógenos, las dosis bajas concurrentes de hCG pueden ser una opción viable para evitar la azoospermia inducida por la testosterona exógena. Sin embargo, para establecer que el tratamiento con hCG sea confiable y eficaz, se requiere un estudio más extenso o una población mayor que la que ya se informó. El citrato de encomifeno, una potente isoforma de un SERM, puede proporcionar una opción alternativa futura viable para la suplementación con testosterona que puede tener un impacto menos negativo en la producción de esperma mientras sigue brindando los beneficios del aumento de los niveles totales de testosterona.


#5

Muchísimas gracias compañero Thebosswako.